Voller Erfolg: ERC Synergy Grant für das LifeOfTRNA-Projekt der Vetmeduni Austria

Die Veterinärmedizinischen Universität Wien (Vetmeduni Austria) katapultiert sich mit dem von Sebastian Glatt geleiteten Projekt „LifeOfTRNA – Decoding the Molecular Mechanisms of tRNA Modifications“ in die Königsklasse der europäischen Forschungsliga. Das über 72 Monate laufende Forschungsprojekt ist eine Zusammenarbeit von Forschenden aus Österreich, Polen, der Schweiz und Frankreich und zielt darauf ab, ein umfassendes Verständnis der Funktionen von tRNA-Modifikationen beim Menschen zu erlangen. Von großer Bedeutung ist diese Grundlagenforschung auch, um Neurodegenerative Erkrankungen und Krebs in Zukunft besser behandeln zu können.

Wie wichtig diese Forschung ist, anerkennt nun der Europäische Forschungsrat (European Research Council, ERC) und vergibt an LifeOfTRNA einen Synergy Grant. Dabei handelt es sich um die bedeutendste Forschungsförderung der EU. Vergeben wird der mit 10 Millionen Euro dotierte Forschungspreis vom ERC im Rahmen des EU-Forschungsprogramms Horizon Europe. Start des Forschungsprojekts ist im Mai 2027.

Modifikationen der Transfer-RNAs (tRNAs) werden post-transkriptionell, also nach dem Umschreiben von DNA in RNA, durch spezielle Enzyme an bestimmten Positionen eingebaut. Mutationen in diesen Enzymen stehen im Zusammenhang mit einer Reihe von Erkrankungen beim Menschen. „Das Verständnis der Stoffwechselwege, über die diese Modifikationen eingeführt werden, und der Frage, wie spezifische tRNA-Modifikationen die Zellphysiologie beeinflussen, ist unerlässlich, um ihre genaue Funktion und die molekularen Grundlagen vieler schweren Erkrankungen zu entschlüsseln“, erklärt Sebastian Glatt, Projektleiter von LifeofTRNA und Leiter der Systemgenetik an der Vetmeduni Austria. Das LifeofTRNA-Projekt zielt nun darauf ab, ein umfassendes Verständnis der Funktionen von tRNA-Modifikationen beim Menschen zu erlangen.

Drei zentrale Forschungsfragen rund um tRNA-Modifikationen

Ihre Arbeit gliedern die Forscher:innen in drei klar definierte Arbeitspakete. Zuerst wollen sie die räumliche und zeitliche Koordination von tRNA-Modifikationen und ihre Rolle bei der Feinabstimmung der tRNA-Struktur, -Dynamik und -Stabilität aufklären. „Wir werden eine Reihe sich ergänzender Analysen durchführen, um den funktionellen Zusammenhang zwischen tRNA-Modifikationen, Faltung, Struktur und Stabilität zu erforschen“, so Glatt.

Danach will das Team untersuchen, wie tRNA-Modifikationen das tRNA-Interaktom beeinflussen und warum bestimmte Mutationen zu Krankheiten führen. Glatt: „Unsere Forschungsteams werden tRNA-interagierende Faktoren sowie den Einfluss von tRNA-Modifikationen auf diese Interaktionen in silico, in vitro und in vivo systematisch analysieren. Den Beitrag spezifischer Modifikationen zur dynamischen Regulation des menschlichen tRNA-Interaktoms werden wir sowohl im gesunden als auch im erkrankten Zustand untersuchen.“ Wesentliche Teilprojekte sind laut Glatt die Erstellung eines Referenz-tRNA-Interaktoms des Menschen sowie die Analyse und die Vorhersage der Auswirkungen von tRNA-Modifikationen und klinischen Mutationen auf das tRNA-Interaktom.

Zuletzt werden die Wissenschafter:innen den Einfluss von RNA-Modifikationen auf die Herstellung aller zellulären Proteine untersuchen. Dazu werden sie die Rolle von tRNA- und mRNA-Modifikationen im ribosomalen Dekodierungszentrum während der Translation sowie deren Auswirkungen auf die Zellphysiologie umfassend erheben.

Vier Forschungsgruppen, eine gemeinsame Vision

Das multidisziplinäre und sich ergänzende Team besteht aus vier führenden europäischen Laboren. Diese kombinieren atomare, molekulare, zelluläre und computergestützte Ansätze, um die strukturellen und funktionellen Folgen von tRNA-Modifikationen beim Menschen zu analysieren. Die Teams werden geleitet von Sebastian Glatt (Veterinärmedizinische Universität Wien, Österreich), Janusz Bujnicki (Internationales Institut für Molekular- und Zellbiologie in Warschau, Polen), Sebastian Leidel (Universität Bern, Schweiz) und Carine Tisné (Nationales Zentrum für wissenschaftliche Forschung, Frankreich). In enger Zusammenarbeit werden die Forschenden die molekulare Logik von tRNA-Modifikationen ermitteln – von chemischen Details bis hin zur Zellphysiologie. Glatt rechnet mit einem großen Impact: „Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse das Verständnis der tRNA-Biologie beim Menschen grundlegend verändern und neue Prinzipien aufdecken, welche die RNA-Chemie mit zellulären und zum Organismus gehörenden Funktionen verknüpfen.“

Für Sebastian Glatt ist es bereits der zweite ERC Grant, den er für eines seiner Projekte zugesprochen bekommt. Der Genetiker und Molekularbiologe erhielt einen ERC Consolidator Grant in seiner Zeit als Max-Planck Gruppenleiter an der Jagiellonen-Universität in Krakau (Polen). Seit dem Wintersemester 2024 ist der geborene Wiener nach 16 Jahren im Ausland zurück in Wien und forscht und arbeitet als Professor für Systemgenetik an der Veterinärmedizinischen Universität Wien.

Glatt war fünf Jahre lang wissenschaftlicher Direktor des Forschungszentrums in Krakau, er war Gründer und Manager des nationalen polnischen Zentrums für Kryoelektronenmikroskopie am Krakauer Solaris Synchrotron und mittlerweile ist er auch Leiter des Departments für biologische Wissenschenschaften und Pathobiologie and der Vetmeduni Austria. 2021 wurde er – als Österreicher – in Polen zum Jungwissenschafter des Jahres und 2024 zum Naturwissenschafter des Jahres in Polen gewählt. Weiters wurde er 2024 zu einem der jüngsten Mitglieder der European Molecular Biology Organization (EMBO) gewählt.

tRNAs – umfassende Modifikationen als evolutionäre Optimierungsstrategie

Transfer-RNAs (tRNAs) sind unverzichtbar für die Umsetzung genetischer Informationen in Proteine und spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Genexpression. Im Laufe der Evolution wurden tRNAs optimiert, um diese lebenswichtige Funktion zu erfüllen, indem sie die vier kanonischen (grundlegenden) RNA-Nukleotide (A, C, G und U) zu einer Vielzahl chemisch modifizierter Nukleotide erweiterten. tRNAs sind die am stärksten und am vielfältigsten modifizierten RNA-Spezies mit fünf bis 15 Modifikationen pro Molekül. Diese Modifikationen gewährleisten die Reifung, Struktur, Stabilität und Dekodierungsfähigkeit der tRNA während der Translation. Sie schaffen zudem jene Vielfalt, die es Zellen ermöglicht, die Proteinsynthese an Entwicklungs- und Umweltsignale anzupassen.