Molekularen Maschinen bei der Arbeit zusehen

Utl.: Ein internationales Forscher-Team unter Beteiligung des Wiener
IMP erreicht eine neue Dimension in der Darstellung von
Molekülen. =

Wien/Göttingen/Memphis (OTS) - Alle Lebensformen der Erde pflanzen
sich durch Teilung fort. Wenn sich Zellen teilen, müssen sie
sicherstellen, dass ihre Nachkommen alle lebenswichtigen Inhalte
erben. Am wichtigsten ist die korrekte Aufteilung und Weitergabe der
genetischen Information, der DNA. Wenn bei diesem Schritt Fehler
passieren und zu viele oder zu wenige Chromosomen in der Tochterzelle
landen, bedeutet das oft den Tod dieser Zelle. Im schlimmeren Fall
können Chromosomen-Abweichungen zur Entstehung von Krebs beitragen
oder zu Fehlbildungen wie beim Down-Syndrom führen.

Die korrekte Aufteilung der Chromosomen ist ein wichtiger Schritt im
Ablauf der Zellteilung und wird durch große, komplex aufgebaute
Moleküle ausgeführt. Eine dieser „molekularen Maschinen“ wurde nun
von einem internationalen Forscherteam in Österreich, Deutschland und
den USA mit neuen Methoden untersucht und detailliert beschrieben.
Die Ergebnisse füllten insgesamt vier Publikationen, deren letzte nun
im Journal Molecular Cell erscheint.

Mikroskopie in nie dagewesener Auflösung

Molekulare Maschinen führen vielfältige und anspruchsvolle Aufgaben
innerhalb der Zellen aus. Wie von Menschen erschaffene Maschinen sind
sie meist aus zahlreichen Elementen aufgebaut. Während ein Techniker
ein solches Werk durch genaue Betrachtung oder durch Zerlegen in die
Einzelteile begreifen kann, ist dieses Vorgehen im molekularen
Bereich ungleich schwieriger. Selbst große Moleküle bringen es auf
kaum mehr als ein Zehntausendstel eines Millimeters – eine extreme
Hürde für Forscher, die diese Moleküle untersuchen.

„Wären molekulare Maschinen sichtbar, so könnten wir ihre
Funktionsweise viel eher verstehen“, meint auch Jan-Michael Peters,
Direktor des Wiener Forschungsinstituts für Molekulare Pathologie
(IMP) und einer der führenden Wissenschaftler im Team, das sich mit
der Chromosomen-Segregation befasst. Nun ist dieser Wunsch Realität
geworden. Eine am IMP entwickelte Technik erlaubt es, die großen
Moleküle synthetisch herzustellen und durch gezielte Manipulation auf
ihre Funktion zu schließen. Die Methode erweist sich auch bei anderen
Eiweißkomplexen als nützlich und wird bereits an Labors weltweit
vertrieben.

Das Forschungsteam kombinierte diese Methode mit einer weiteren
Neuerung im Bereich der Elektronenmikroskopie, die Auflösungen im
atomaren Bereich erlaubt. Die Proben werden dazu bei sehr tiefen
Temperaturen gefroren und mit Elektronenstrahlen abgetastet, deren
Detektoren mit nie dagewesener Präzision messen. Auf diese Weise
gelingt es tatsächlich, Eiweißmoleküle sichtbar zu machen, deren
Durchmesser weniger als ein Hundertstel eines menschlichen Haares
beträgt. Die Arbeiten am Elektronenmikroskop wurden im Labor von
Holger Stark am Max Planck Institut für Biophysikalische Chemie in
Göttingen durchgeführt.

Molekülkomplex schaltet sich selbst an

Neben den Forschern in Wien und Göttingen war auch Brenda Schulman
vom St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis an der
Kooperation beteiligt. Mit Hilfe der neuen Techniken konnte das Team
einen Komplex mit der Bezeichnung APC/C aufklären. „APC/C ist
wichtig, weil es die Aufteilung der Chromosomen bei der Zellteilung
einleitet“, erläutert Jan-Michael Peters. „Und zwar erst, wenn alle
anderen notwendigen Schritte abgeschlossen sind. Wäre das nicht so,
würden laufend Zellen mit falschen Chromosomenzahlen entstehen – mit
katastrophalen Folgen. Wir wussten aber bisher nicht, wie der
APC/C-Komplex zum richtigen Zeitpunkt aktiviert wird.“

Durch die Zusammenarbeit der drei Forschergruppen war es möglich, die
APC/C-Maschine vor und nach der Aktivierung sichtbar zu machen.
„Interessanterweise fanden wir, dass APC/C sich selbst anschalten
kann - etwa so, wie ein Hybridauto selbstständig vom elektrischen in
den Benzinantrieb schaltet und umgekehrt“, kommentiert Brenda
Schulman die Ergebnisse. „In Zukunft werden wir molekulare Prozesse
in einer Detailtreue darstellen und verstehen können, wie wir es uns
bisher nur erträumt haben“, ergänzt Holger Stark.

Längerfristig, so hoffen die beteiligten Wissenschaftler, wird ihre
Arbeit dazu beitragen, fehlerhafte Chromosomenverteilungen und die
daraus resultierenden Erkrankungen besser zu verstehen und womöglich
zu verhindern.

Publikationen

Mechanism of APC/CCDC20 activation by mitotic phosphorylation.
Renping Qiao et al. PNAS, 2016 May 10;113(19): E2570-8. DOI:
10.1073/pnas.1604929113

biGBac—Rapid gene assembly for expression of large multisubunit
protein complexes. Florian Weissmann et al. PNAS, 2016 May 10;
113(19): E2564-9. DOI: 10.1073/pnas.1604935113

Dual RING E3 Architectures Regulate Multiubiquitination and Ubiquitin
Chain Elongation by APC/C. Nicholas G. Brown et al. Cell 165,
1440–1453, June 2, 2016. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.037

Cryo EM of Mitotic Checkpoint Complex-bound APC/C reveals reciprocal
and conformational regulation of ubiquitin ligation. Masaya Yamaguchi
et al. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.07.003

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