Prävention von erblichem Brustkrebs wird möglich

Wien (OTS) - Eine junge Wissenschaftlerin am IMBA – Institut für
Molekulare Biotechnologie in Wien hat herausgefunden, dass genetisch
bedingter Brustkrebs durch die Blockade eines Knochengens weitgehend
verhindert werden kann. Ein bereits erhältliches Medikament könnte
rasch verfügbar sein – als erstes Brustkrebs-Präventionsmedikament.

Eine von acht Frauen wird im Laufe ihres Lebens mit der Diagnose
„Brustkrebs“ konfrontiert. Zu den Hauptursachen zählen die Einnahme
künstlicher Hormone und andere Umwelteinflüsse. Brustkrebs kann aber
auch familiär vererbt werden, häufig durch eine Mutation des Gens
„BRCA1“ (BReast CAncer). Die bekannteste Frau mit einer BRCA1
Mutation ist die US Schauspielerin Angelina Jolie. Sie hatte sich im
Jahr 2013 öffentlich zur Entfernung ihrer beiden Brüste bekannt.
Tatsächlich haben Frauen mit einer Mutation des BRCA1 Gens ein
dramatisch hohes Lebenszeitrisiko für Brustkrebs von bis zu 80%. Dazu
kommt, dass der Krebs oft in jüngeren Jahren und in einer sehr
aggressiven Form auftritt, das Durchschnittsalter liegt bei 40
Jahren.

Im Jahr 2010 entdeckte die Gruppe von Josef Penninger, dem
wissenschaftlichen Direktor des IMBA – Institut für Molekulare
Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, dass
Sexualhormone Brustkrebs auslösen können – über zwei Proteine des
Knochenstoffwechsels namens „RANK“ und „RANKL“. (Schramek et al.,
Nature). RANK/RANKL übersetzen die Information der Sexualhormone und
senden den Brustzellen ein Signal, das diese zum Wachstum anregt.
Dies passiert in jeder Frau in der Schwangerschaft und während des
Menstruationszyklus. Überschießt das Signal jedoch, kann es zu
unkontrolliertem Wuchern der Brustzellen kommen.

Die junge Wissenschaftlerin Verena Sigl aus Penningers
Forschungsgruppe machte nun die Entdeckung, dass RANKL auch bei
genetisch bedingtem Brustkrebs durch ein mutiertes BRCA1 Gen der
entscheidende Faktor für das Ausbrechen von Krebs ist. In ihrer
Studie verglich die Forscherin Mäuse, die eine Mutation am BRCA1 Gen
trugen. In einer Linie waren RANK/RANKL aktiv. In der Brust
entwickelten sich Karzinome und höhergradig maligne Veränderungen,
die Vorstufen des Karzinoms. In der anderen Linie aber, in der RANK
genetisch blockiert war, konnten bei keiner einzigen Maus Karzinome
entdeckt werden und auch sonst kam es deutlich seltener zu malignen
Veränderungen. Um die Übertragbarkeit ihrer Ergebnisse auf den
Menschen zu überprüfen, isolierten die Wissenschaftler – gemeinsam
mit Forschern der MedUni Wien und aus Toronto – Brustgewebezellen von
Frauen, die sich aufgrund ihrer BRCA1 Mutation einer präventiven
Brustamputation unterzogen hatten. Nachdem RANK blockiert wurde,
zeigte sich auch in der menschlichen Zellkultur, dass Wachstum und
Ausbreitung der Brustgewebezellen stark vermindert waren. Diese
Beobachtung bestätigte das enorme Potenzial einer Anti-RANKL
Behandlung für die Krebsprävention beim Menschen. Außerdem zeigten
die Forscher, gemeinsam mit Kollegen in Barcelona und aus dem CIMBA*
Consortium, dass genetische Varianten von RANK mit höherem
Brustkrebsrisiko einhergehen – getestet bei mehr als 15.000 Frauen
mit BRCA1 Mutationen.

„Unsere Erkenntnis ist auch deshalb so spannend, weil es bereits ein
Medikament gegen RANKL auf dem Markt gibt, „Denosumab“. Es ist ein
Antikörper mit sehr geringen Nebenwirkungen, der fest an RANKL bindet
und dadurch seine Aktionsfähigkeit hemmt“, erläutert Verena Sigl.
Derzeit wird das Medikament bei Knochenmetastasen und bei Osteoporose
verschrieben, nach der Entdeckung von Verena Sigl könnte es zur
Brustkrebs-Prävention bei BRCA1 Mutationsträgerinnen eingesetzt
werden.

Wissenschaftler an der Universität Baltimore in den USA haben den
präventiven Einsatz von Denosumab bereits bei Mäusen ausprobiert. Die
vorliegende Studie beschreibt die Ergebnisse: Mäuse, die alle BRCA1
Mutationen trugen, wurden in zwei Gruppen geteilt. Die eine Gruppe
erhielt das Maus-Äquivalent von Denosumab zur Prävention, die andere
nicht. In der behandelten Gruppe konnten auch nach längerer
Beobachtung fast keine malignen Veränderungen im Brustgewebe
beobachtet werden. Mäuse der unbehandelten Gruppe erkrankten an
Brustkrebs.

„Eine Brustkrebs-Prävention mittels RANKL Blockade könnte nach diesen
Ergebnissen möglich sein“, ist Josef Penninger überzeugt. Auch
deshalb, weil es ein bereits zugelassenes Medikament gibt und dieses
bereits erfolgreich von Brustkrebsspezialisten in Wien eingesetzt
wird. Der nächste Schritt sind sorgfältige klinische Studien, um die
Wirksamkeit beim Menschen zu bestätigen. Danach könnte jede Frau, die
positiv auf eine BRCA1 Mutation getestet ist, Denosumab zur
Prävention einnehmen, um ihr dramatisch erhöhtes Brustkrebsrisiko zu
senken. Unter diesem Gesichtspunkt wären schwerwiegende Eingriffe,
wie eine doppelte Brustamputation im Fall von Angelina Jolie,
vermeidbar.

Josef Penninger sieht sogar noch ein breiteres Anwendungsspektrum:
„Wir haben ja gezeigt, dass RANK/RANKL auch in
Sexualhormon-abhängigem Brustkrebs eine kritische Rolle spielen. Wenn
das Prinzip dann bei Hochrisiko-Patientinnen funktioniert, könnte es
vielleicht auch für alle anderen Frauen wirksam sein. Die Tür zur
Brustkrebsprävention haben wir nach diesen Erkenntnissen jedenfalls
geöffnet und die notwendigen klinischen Studien können aufgrund des
zugelassenen Medikaments sehr rasch beginnen.“

Die vorliegende Arbeit ist das Ergebnis einer internationalen
Kooperation, an der neben Wissenschaftlern aus Österreich (IMBA, AKH
Wien) auch Forscher aus Baltimore, USA; Toronto, Kanada und
Barcelona, Spanien teilgenommen haben. Details siehe
Originalpublikation.
*CIMBA: http://apps.ccge.medschl.cam.ac.uk/consortia/cimba/

Die Studien aus der Gruppe von Josef Penninger am IMBA werden
mitfinanziert über den im Jahr 2012 verliehenen “Innovator Award”
durch das “US Department of Defense“, dotiert mit 7,4 Mio. US $.

Originalpublikation:
Sigl, V., Owusu-Boaitey, K., Penninger, J., et al. 2016. RANKL/RANK
control Brca1 mutation-driven mammary tumors. Cell Research.

IMBA:
Das IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie gehört zu den
führenden biomedizinischen Forschungsinstituten in Europa. Im Fokus
stehen medizinisch relevante Fragestellungen aus den Bereichen
Stammzellbiologie, RNA-Biologie, Molekulare Krankheitsmodelle und
Genetik. Das Institut befindet sich am Vienna Biocenter, einem
dynamischen Konglomerat aus Universitäten, akademischer Forschung und
Biotechnologie-Unternehmen. Das IMBA ist ein Tochterunternehmen der
Österreichischen Akademie der Wissenschaften, der führenden Trägerin
außeruniversitärer Forschung in Österreich.
www.imba.oeaw.ac.at

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