Der zündende Funke: Signalmolekül startet Immunreaktion bei Pilzinfektionen

Wien (OTS) - Pilzinfektionen führen oft zu lebensbedrohlichen
Entzündungsreaktionen mit sehr hohen Sterblichkeitsraten.
ForscherInnen der Medizinischen Universität Wien haben nun ein neues
Signalmolekül entdeckt, das die Entstehung entzündlicher
Immunreaktionen des Körpers - bis hin zur Sepsis - reguliert. Die
Entdeckung dieses "Starters" hat hohes Potenzial für die Entwicklung
neuer antifungaler Medikamente.

Infektionen mit invasiven pathogenen Pilzen stellen KlinikerInnen
weltweit vor enorme Herausforderungen. Diese Infektionen fordern
zahlreiche Todesopfer und verursachen medizinische Gesamtkosten in
dreistelliger Milliardenhöhe. Das Heimtückische an Pilzinfektionen
ist jedoch, dass oft nicht der Pilzerreger selbst zum Tod führt,
sondern die überschießende entzündliche Immunantwort (Sepsis) der
betroffenen PatientInnen. Die molekulare Entschlüsselung der
Mechanismen, die zu diesen Entzündungsreaktionen führen, sind daher
essenziell, um bessere und effizientere antifungale Therapien
entwickeln zu können.

Die Arbeitsgruppe von Karl Kuchler in den Max F. Perutz Laboratories
(MFPL) der Universität Wien und der Medizinischen Universität Wien
hat nun ein neues Signalmolekül entdeckt, welches massiv die
Entwicklung der lebensbedrohlichen entzündlichen Sepsis reguliert.
Diese Arbeit legt auch die Grundlage für eine neue Behandlungsmethode
bei betroffenen PatientInnen: Die pharmakologische Blockade dieses
Signalmoleküls bewirkt bei invasiven Pilzinfektionen in einem
Tiermodell eine massive Reduktion der Entzündung und Sepsis und
ermöglicht es dem Immunsystem, die Infektion zu neutralisieren.

"Wir konnten erstmals zeigen, dass dieses intrazelluläre Molekül an
der Regulierung der Entzündungsreaktion im Wirt beteiligt ist. Man
vermutete schon lange, dass dieses Signalmolekül im Immunsystem eine
Rolle spielen muss, da es in nahezu jeder Zelle des Immunsystems
vorkommt", so Kuchler. "Wir waren selber erstaunt, dass dieses
Molekül als ein Relais wirkt und die Entzündungsreaktionen bei
invasiven Pilzinfektionen über dieses Molekül gestartet wird."

In der Studie, die im Top-Journal "PloS Pathogens" publiziert wurde,
konnten die AutorInnen zeigen, dass das Signalmolekül, ein Mitglied
der so genannten Familie der Tec Kinasen, die Aktivierung eines erst
kürzlich entdeckten Multiprotein-Komplexes (Inflammasome) reguliert.
Das Inflammasome ist einer der wichtigsten molekularen "Schalter" der
entzündlichen Immunantwort. Außerdem konnten die WissenschafterInnen
den kompletten Signalweg entschlüsseln, in welchem der
Signalüberträger wirkt. Durch die Verabreichung eines Medikaments,
das die Kinase chemisch blockiert (inhibiert), konnte die Sepsis in
einem Mausmodell dramatisch reduziert werden. Somit gelang es
erstmals, die hohe Sterblichkeitsrate von invasiven Pilzinfektionen
zu reduzieren.

"Der chemische Inhibitor des Signalüberträgers ist nicht ganz
unbekannt, da er bereits für die Therapie maligner Erkrankungen in
klinischen Phasen getestet wird und unmittelbar vor der Zulassung
steht", erklärt Florian Zwolanek von den Max F. Perutz Laboratories
sowie der Abteilung für Molekulare Genetik der MedUni Wien und
Erstautor der Studie. "Die bisherigen Studienergebnisse waren bereits
sehr positiv. Dass die Wirkung dieser Substanz jedoch auch bei
Infektionskrankheiten eine so erfreuliche sein würde, hätten selbst
wir nicht erwartet".

Diese Ergebnisse könnten die Suche nach neuen und effizienten
Therapien bei invasiven Infektionskrankheiten erleichtern. Die
Entdeckung könnte auch einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von
mikrobiellen Infektionskrankheiten einleiten. Klinische antifungale
Therapien könnten statt - wie bisher üblich - den Pilzerreger selbst,
vor allem die überschießende entzündliche Immunantwort der
PatientInnen regulieren. Somit kann die sogenannte unkontrollierte
Immunreaktion (Sepsis) stark verzögert oder gar verhindert werden.

Service: PLoS Pathogens

The non-receptor tyrosine kinase Tec controls assembly and activity
of the noncanonical caspase-8 inflammasome, Florian Zwolanek, Michael
Riedelberger, Valentina Stolz, Sabrina Jenull ,Fabian Istel, Afitap
Derya Köprülü, Wilfried Ellmeier & Karl Kuchler.
http://www.plospathogens.org/article/info:doi/10.1371/journal.ppat.10
04525

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