Von T-Zell-Engager über In-Vivo-Zelltherapie bis Impfung: Die nächste Generation der Krebsmedizin

Krebs ist nach wie vor die zweithäufigste Todesursache in Österreich, sowie auch weltweit. Innovative Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren, CAR-T-Zelltherapie und T-Zell-Engager aber auch neuartige Antikörper-Drug-Konjugate erhöhen die Lebenserwartung bei vielen Krebsarten bereits um ein Vielfaches. Jüngste Forschungsergebnisse zu In-Vivo-Zelltherapie haben zuletzt besonders für Aufmerksamkeit gesorgt. Darüber und wie durch noch mehr molekularbiologisches Verständnis Krebs als Systemerkrankung noch besser behandelt werden kann, geht es bei der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die vom 9. bis 12. Oktober im Austria Center Vienna stattfindet.

„In Zeiten immer knapper werdender Ressourcen ist es ein zentrales Anliegen den Menschen das verbesserte Verständnis vom Fortschritt der Krebsmedizin zu vermitteln. Nur so können die notwendigen Investitionen in Forschung und Wissenschaftsförderung vermittelt werden, um letztlich neue innovative Therapien wie die verschiedenen Immuntherapien und andere molekular zielgerichtete Therapien in der Krebsbehandlung weiterentwickeln zu können. Krebs wird heute immer mehr als Systemerkrankung verstanden. Die auf dieser Erkenntnis basierten innovativen Krebsbehandlungen machen eine immer personalisiertere und gezieltere Behandlung möglich. Das verbessert die Überlebenschancen der Betroffenen um ein Vielfaches und gibt erstmals auch bei bisher kaum therapiebaren Krebsarten wie beispielsweise dem aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs Hoffnung“, betont Univ.-Prof. Dr. Dominik Wolf, Direktor der Univ.-Klinik für Innere Medizin V (Hämatologie und Onkologie) an der Medizinische Universität Innsbruck und einer der beiden Kongresspräsidenten der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate bei Krebs im Allgemeinen liegt dadurch bereits bei zirka 65 %.

Krebs als Systemerkrankung: nach wie vor zweithäufigste Todesursache

Dennoch erkranken alljährlich an die 42.000 Menschen in Österreich an Krebs. Die WHO schätzt sogar, dass sich die Anzahl der Krebsdiagnosen weltweit bis 2050 fast verdoppeln könnte. Um die Krebserkrankungen besser erkennen und behandeln zu können, ist es wichtig, Krebs zunehmend als Systemerkrankung zu erkennen. „So zeigt der Körper schon sehr früh – bei der Krebsentstehung – systemische Anzeichen der Erkrankung, beispielsweise durch Interaktion vom Tumor mit dem Immun- und dem Nervensystem. Das Immunsystem und das Mikrobiom im Darm spielen bei der Krebsbekämpfung ebenfalls eine große Rolle. Gut sind wir hierbei bereits im Verständnis der Reaktion des Immunsystems bei Krebs – Wissen, das wir bereits auf unterschiedliche Weise in der Krebsbekämpfung nutzen. Jedoch wird ein tieferes Wissen der molekularen Vielfalt von Krebs, der Immunologie der Erkrankung inklusive des Mikrobioms vor allem bei den primär Resistenten versus den Super-Ansprechern eine zentrale Rolle in der Vorhersage des Nutzens einer Therapie und auch der Entwicklung der nächsten Therapie-Optionen spielen“, betont Wolf.

Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren – Krebs mit Immunsystem bekämpfen

„Der Klassiker in der Immuntherapie ist die Therapie mithilfe von Checkpoint-Inhibitoren. Grundmechanismus dabei ist, dass das Immunsystem bei jedem Gesunden beispielweise im Rahmen einer Infektion die Immunantwort wieder abschalten muss, damit es nicht zu Autoimmunität kommt. Der Tumor nutzt diese Ausschaltmechanismen des Immunsystems nun, um sich selbst gegen Attacken von Immunzellen zu schützen. Durch eine auf Checkpoint-Inhibitoren basierte Immuntherapie wird das – vom Tumor fälschlich ausgeschaltete Immunsystem – wieder reaktiviert. Das funktioniert vor allem bei Krebsarten – wie schwarzer Hautkrebs oder Lungenkrebs – bei denen es durch toxische Stoffe wie UV-Licht und Tabak – zu einer Vielzahl von DNA-Schäden und vielen Mutationen zur Produktion einer großen Anzahl veränderter Proteine kommt, besonders gut“, betont Wolf. Auch bestimmte Lymphome, das Blasenkarzinom und der tripple-negative Brustkrebs sprechen auf die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren gut an.

Die einmalige CAR-T-Zelltherapie versus schnell verfügbarer T-Zell-Engager-Dauertherapie

Während die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren die „Bremsen“ löst, sodass die körpereigene Immunantwort wieder aktiv werden kann, geht die CAR-T-Zelltherapie einen anderen Weg. Körpereigene T-Zellen werden Patient:innen entnommen, im Labor gentechnisch verändert und dann wieder in den Körper eingeschleust, damit sich diese mit der Tumorzelle direkt verbindet und sie dadurch zerstört. Besonders bei Blutkrebserkrankungen wie der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL), dem Multiplen Myelom und den B-Non-Hodgkin-Lymphomen (follikuläres Lymphom und DLBCL) ist sie derzeit erfolgreich im Einsatz. „Parallel dazu entwickelt sich gerade die Immuntherapie mit T-Zell-Engager rasant. Dies sind spezifische Antikörper, die sich zum einen an die Tumorzelle und zeitgleich gleichzeitig an die T-Zelle binden, wodurch eine Brücke zwischen den beiden ausgebildet werden kann und das Immunsystem infolge der Aktivierung die Krebszelle zerstört. Großer Vorteil beim T-Zell-Engager ist, dass die Therapie schneller gestartet werden kann, weil hier keine im Labor gentechnische Veränderung von Zellen notwendig ist“, betont Wolf. Während die CAR-T-Zelltherapie eine Einmaltherapie ist, ist die T-Zell-Engager-Therapie jedoch eine Dauertherapie, da es hier beim Immunsystem zu keiner längerfristigen Gedächtnisfunktion kommt. Zuletzt erfolgte sogar die Zulassung des ersten T-Zell-Engagers in der Onkologie für das hoch aggressive kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC).

Die Zukunft? In-Vivo-Zelltherapie als innovative Weiterentwicklung der bisherigen CAR-T-Zelltherapie

Eine der spannendsten Weiterentwicklungen der CAR-T-Zelltherapie ist derzeit die in vivo CAR-T-Zelltherapie. „Bei der in vivo CAR-T-Zelltherapie entfällt der aufwendige Herstellungsprozess der CAR-T-Zellen außerhalb des Körpers. Der Patient erhält eine Infusion beispielsweise mit Nanopartikeln, die virale Vektoren gezielt in T-Zellen transportieren und nach dem Einschleusen der Information für einen CAR die genetische Information direkt dort abgelesen werden kann. Die T-Zellen werden damit im Körper selbst zu CAR-T-Zellen umprogrammiert, die anschließend Krebszellen erkennen und zerstören können“, erklärt Wolf. Erste vielversprechende Forschungsergebnisse dazu gibt es für das multiple Myelom. Wolf ist zuversichtlich, dass hier Erstzulassungen bereits innerhalb der nächsten 5 Jahre erfolgen werden.

Granulozyten – Zweischneidiges Schwert im Kampf gegen Krebs

Nicht immer wirkt die Immuntherapie so, wie man sich das wünscht. „Das liegt auch daran, dass nicht immer nur die Krebszellen selber, sondern auch an sich gesunde Immunzellen im Krebsknoten zu suppressiven Elementen umprogrammiert werden und damit Ursache der Resistenz sein können. Das komplexe Zusammenspiel zwischen Krebszellen und an sich gesunden Zellen (Immun-, Bindegewebs- und Gefäßzellen) führt zu definierten Milieus, die mittlerweile als Cancer-Ecotypes, also kleine Ökosysteme, bezeichnet werden“, erklärt Wolf. Eine zentrale Rolle bei diesen Mustern spielen beispielsweise Granulozyten. Das ist die größte Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die im Knochenmark produziert werden und vom Blut ins Gewebe wandern. Die wichtigsten für die Krebsabwehr sind die neutrophilen Granulozyten, welche Krankheitserreger und Zelltrümmer aufnehmen und zerstören sowie Entzündungsreaktionen steuern und andere Immunzellen aktivieren. Diese Granulozyten können aber diverse Funktionen im Tumor annehmen, beispielweise gegen den Krebs kämpfen aber auch das Tumorwachstum fördern. „Da bestimmte Granulozyten oft das Krebswachstum fördern, wird an Methoden gearbeitet, diese blockieren zu können“, erklärt Wolf. Aber auch gesunde Fibroblasten, das sind Bindegewebszellen, oder gesunde Endothelzellen, welche Blut- und Lymphgefäße innen auskleiden, können als Versorger für die Krebszellen dienen. Hier gilt es noch zu forschen, wie zukünftig unterbunden werden kann, dass Krebszellen diese gesunden Körperzellen für sich und damit ihr Wachstum und die Metastasierung einsetzen können.

Schutzimpfungen vor krebsauslösenden Infektionskrankheiten

Eine Strategie zur Krebsbekämpfung ist auch die Impfung – sowohl eine präventive als auch eine therapeutische. „Um zukünftig nach einer Immuntherapie im Immunsystem eine längerfristige therapeutische Gedächtnisfunktion des Körpers zu ermöglichen, wird daher an vielversprechenden therapeutischen mRNA-Impfstoffen gearbeitet, die auf den individuellen Krebs, der vorhanden war, spezialisiert sind“, betont Wolf. Bereits gut bewährt sind prophylaktische Schutzimpfungen gegen Hepatitis B und HPV. „Das liegt darin, dass eine Ursache der Krebsentstehung neben der direkt transformierenden Wirkung der Viren auch eine chronische Entzündungsreaktionen des Körpers sein kann. So wissen wir, dass die chronischen Entzündungen infolge einer Hepatitis B-Infektion zur Leberinflammation und konsekutiv zur Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann“, erklärt Wolf.

Über die IAKW-AG, DGHO, OeGHO, SGMO und SGH

Die IAKW-AG (Internationales Amtssitz- und Konferenzzentrum Wien, Aktiengesellschaft) ist verantwortlich für die Erhaltung des Vienna International Centre (VIC) und den Betrieb des Austria Center Vienna. Das Austria Center Vienna ist mit 21 Sälen, 134 Meetingräumen sowie rund 26.000 m² Ausstellungsfläche Österreichs größtes Kongresszentrum und gehört zu den Top-Playern im internationalen Kongresswesen. Die Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO), der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (OeGHO), der Schweizerischen Gesellschaft für Medizinische Onkologe (SGMO) und der Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie (SGH) ist der größte Kongress zu Blut- und Krebserkrankungen im deutschsprachigen Raum.

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https://www.dgho.de/veranstaltungen/jahrestagung/jahrestagung