Strategie zur Reduktion von Nebenwirkungen in der modernen Krebstherapie

Wien (OTS) - Einem interdisziplinären ForscherInnenteam der
Universität Wien (Institut für Anorganische Chemie) und der
Medizinischen Universität Wien (Institut für Krebsforschung) ist es
gelungen, eine neue Strategie zur Reduktion der oft schweren
Nebenwirkungen für eine wichtige Klasse moderner Krebstherapeutika
(Tyrosinkinase-Inhibitoren) zu entwickeln. Der Wirkstoff soll sich
möglichst selektiv auf den bösartigen Tumor beschränken.

Das Auftreten von schweren Nebenwirkungen sowie Resistenzentwicklung
gehören zu den größten Problemen der modernen Krebstherapie. Auch
neueste zielgerichtete Krebsmedikamente, wie z.B. die
Tyrosinkinase-Inhibitoren Tarceva oder Sutent sind von diesen
Problemen betroffen, was sogar zum Therapieabbruch führen kann. Die
Wirkung dieser Klasse von Inhibitoren beruht auf einer gezielten
Hemmung von Proteinen, die in Krebszellen überaktiviert sind und das
krankhafte Zellwachstum antreiben. Jedoch stellte sich in der
klinischen Praxis heraus, dass, bedingt durch die physiologischen
Funktionen dieser Proteine im gesunden Gewebe, die Hemmung zu
schweren Nebenwirkungen führen kann. Daher besteht für diese
vielversprechenden neuen Therapeutika akuter Bedarf nach Strategien,
ihre Wirkung selektiver auf den bösartigen Tumor zu beschränken.

Ziel der Forschungen war die Entwicklung eines verbesserten
Tyrosinkinase-Inhibitors, der eigentlich inaktiv ist und nur selektiv
im krankhaften Gewebe aktiviert wird. Dadurch soll die Schädigung von
gesundem Gewebe verhindert und somit die Nebenwirkungen in den
PatientInnen minimiert werden. Im Rahmen der Arbeit, die im
renommierten Journal "Angewandte Chemie, International Edition"
publiziert wurde, konnte erfolgreich ein neuer Inhibitor
synthetisiert und an Cobalt(III) koordiniert werden. Dies führt dazu,
dass das Medikament vorerst seine Wirkung verliert und unter normalen
physiologischen Bedingungen keine Aktivität aufweist. Nur im
Tumorgewebe, wo aufgrund des schnellen Wachstums ungewöhnlich
sauerstoffarme Bedingungen vorherrschen, wird die inaktive
Cobalt(III)-Verbindung zu Cobalt(II) reduziert und als Folge der
aktive Wirkstoff freigesetzt. Diese tumorselektive Wirksamkeit konnte
sowohl in der lebenden Zelle als auch im tumortragenden Organismus
nachgewiesen werden.

Ermöglicht wurde die Entwicklung der komplexen Idee und Strategie
durch die hervorragende interdisziplinäre Zusammenarbeit, im Rahmen
der Forschungsplattform "Translational Cancer Therapy Research" unter
der Leitung von Bernhard Keppler, Dekan der Fakultät für Chemie der
Universität Wien, und Walter Berger, Professor an der Medizinischen
Universität Wien. Diese Forschungsplattform fördert den ständigen
wissenschaftlichen Austausch zwischen synthetischen ChemikerInnen der
Universität Wien und KrebsforscherInnen der Medizinischen Universität
Wien. Nur durch diese Möglichkeiten ist es dem Team der
UniversitätsassistentInnen Christian Kowol (Universität Wien) und
Petra Heffeter (Medizinische Universität Wien) gelungen, auf der
Basis zweier Diplomarbeiten (von Claudia Karnthaler-Benbakka, Msc.
und Diana Groza, Msc.) die vorliegenden Ergebnisse zu erarbeiten. Die
Studie wurde vom Fonds der Stadt Wien für "innovative
interdisziplinäre Krebsforschung", dem österreichischen
Wissenschaftsfonds (FWF) und von COST CM1105 finanziell unterstützt.
Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wurde die neue
Verbindungsklasse von den beiden Universitäten patentrechtlich
geschützt, und es wird derzeit intensiv nach einem Partner für die
weitere (klinische) Entwicklung gesucht.

Bisher gab es keine vergleichbare Strategie zur Reduktion der
(schweren) Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Inhibitoren. So besteht
die Hoffnung, dass in Zukunft durch den hier präsentierten Ansatz die
Verträglichkeit der Therapie verbessert werden kann und auch
PatientInnen von der Behandlung profitieren können, welche diese
bisher abbrechen mussten.

Publikation in "Angewandte Chemie, International Edition":

Tumor-Targeting of EGFR Inhibitors by Hypoxia-Mediated Activation: C.
Karnthaler-Benbakka, D. Groza, K. Kryeziu, V. Pichler, A. Roller, W.
Berger, P. Heffeter und C. R. Kowol. 2014.
DOI: 10.1002/anie.201403936

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