Erste Daten zur Kreuzprotektion durch den HPV-Vierfachimpfstoff aus klinischen Studien zur protektiven Wirksamkeit: Mögliche Ausdehnung der protektiven Wirkung beim Schutz vor Gebärmutterhalskrebs

Brunn am Gebirge (OTS) - Eine neue Untersuchung (A) zu dem HPV -
Vierfachimpfstoff (Typen 6, 11, 16, 18) von Sanofi Pasteur MSD gegen
humane Papillomaviren kommt zu dem Schluss, dass die durch Impfung
mit HPV - Vierfachimpfstoff induzierten Antikörper möglicherweise
auch andere ähnliche, aber nicht im Impfstoff enthaltene HPV-Typen
(sogenannte Nicht-Impfstoff-HPV-Typen) neutralisieren. Dies könnte
bedeuten, dass die präventive Wirkung von HPV - Vierfachimpfstoff
über die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen hinaus geht. Diese
sogenannten Nicht-Impfstoff-HPV-Typen sind verwandt mit den
Impfstoff-HPV-Typen. In dieser Untersuchung konnte gezeigt werden,
dass die durch die Impfung mit HPV - Vierfachimpfstoff gebildeten
Antikörper mit vier weiteren Krebs verursachenden HPV-Typen (31, 45,
52 bzw. 58) reagierten, gegen die der Impfstoff nicht (direkt)
gerichtet ist. Diese Reaktion bezeichnet man als Kreuzreaktion. Die
Antikörper zeigten die Fähigkeit, die Nicht-Impfstoff-HPV-Typen 31
und 45 zu neutralisieren. Diese als Kreuzneutralisation bezeichnete
Reaktion bedeutet, dass die Impfung mit HPV - Vierfachimpfstoff auch
die Infektion mit HPV-Virustypen verhindern könnte, gegen die der
Impfstoff nicht (direkt) gerichtet ist. Diese Daten wurden heute auf
der 23. internationalen Papillomavirus-Konferenz (IPC) in Prag
vorgestellt. Weitere klinische Studien mit relevanten klinischen
Endpunkten werden zeigen, ob die beobachtete Kreuzneutralisation auch
in die Prävention von Erkrankungen mündet, die durch diese
Nicht-Impfstoff-HPV-Typen verursacht werden. Dies könnte dann als
Kreuzprotektion bezeichnet werden. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind
für keinen Impfstoff gegen humane Papillomaviren Daten veröffentlicht
worden, die eine solche Kreuzprotektion belegen.

Der HPV - Vierfachimpfstoff dient der Prävention von
Gebärmutterhalskrebs und anderen Erkrankungen, die durch humane
Papillomaviren verursacht werden, wie Krebsvorstufen des
Gebärmutterhalses, Genitalwarzen und andere HPV-bedingte Läsionen der
weiblichen Genitalorgane. Der Impfstoff ist direkt gegen die humanen
Papillomaviren der Typen 6, 11, 16 bzw. 18 gerichtet, die häufiger
als alle anderen die Gesundheit der Frau gefährden. Die humanen
Papillomaviren der Typen 16 und 18 sind für 75 Prozent aller
Zervixkarzinome in Europa verantwortlich. Die mit ihnen eng
verwandten humanen Papillomavirustypen 31 und 45 sind gemeinsam für 8
bis 9 Prozent (a) aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs
verantwortlich.

(a) Basierend auf Munoz et al. Int J Cancer 2004;111:278-85

Prävention von Gebärmutterhalskrebs und weiteren
durch humane Papillomaviren verursachten Erkrankungen

In Europa (b) ist Gebärmutterhalskrebs nach Brustkrebs die
zweithäufigste krebsbedingte Todesursache junger Frauen zwischen 15
und 44 Jahren. Jedes Jahr wird in Europa bei rund 33.500 Frauen
Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert, und rund 15.000 Frauen sterben
an dieser Erkrankung. Das bedeutet, täglich sterben 40 Frauen oder
auch etwa alle 30 Minuten stirbt eine Frau an
Gebärmutterhalskrebs.(1)

(b) Europäische Union (25) sowie Island, Norwegen und die Schweiz

Außer Gebärmutterhalskrebs gibt es noch weitere Erkrankungen, die
durch humane Papillomaviren verursacht werden können. Die Vorstufe
von Gebärmutterhalskrebs sind geringgradige präkanzeröse Läsionen
(CIN1)(c). Diese Läsionen führen bei der Krebsvorsorgeuntersuchung zu
auffälligen Ergebnissen und erfordern eine ärztliche Überwachung. Sie
können sich entweder spontan zurückbilden oder zu präkanzerösen
Zervixläsionen höheren Grades (CIN2/3) progredieren. Diese
höhergradigen Läsionen können sich zu Gebärmutterhalskrebs
entwickeln. Sobald eine solche Krebsvorstufe diagnostiziert wird, ist
eine operative Entfernung erforderlich. Frauen sind oft durch die
Vorsorgeuntersuchungen beunruhigt oder empfinden diese als unangenehm
oder schmerzhaft. Das Warten auf die Ergebnisse kann die Patientinnen
verunsichern, und die Mitteilung eines auffälligen Ergebnisses oder
eine notwendige Wiederholung der Untersuchung, zur Klärung der
Diagnose vergrößern die emotionale Belastung.(2,3) Schätzungen
zufolge werden in Europa (d) jedes Jahr 554.000 durch humane
Papillomaviren verursachte neue Fälle(4,5) von CIN1 und 163.000 neue
Fälle (5,6) von CIN2/3 diagnostiziert.

(c) Zervikale intraepitheliale Neoplasie
(d)Die Berechnung basiert auf US-amerikanischen Daten aus dem Jahre
1998 sowie Bevölkerungsdaten von www.PopulationData.net. Die Anzahl
der Papillomavirus-bedingten Läsionen wurde wie folgt ermittelt:
jährliche Inzidenz von Läsionen multipliziert mit der weiblichen
EU-Bevölkerung und Prävalenz der Papillomavirustypen.

Neben Gebärmutterhalskrebs und dessen Vorstufen kann es auch zu
Läsionen des äußeren Genitale kommen, einschließlich Läsionen der
Vulva, der Vagina und Genitalwarzen. Höhergradige Präkanzerosen der
Vulva und der Vagina (VIN 2/3 bzw. VaIN 2/3) (e,f) können zu einem
Vulva- bzw. Vaginalkarzinom führen.(7,8) Die Behandlung von Läsionen
der Vulva und der Vagina zur Vorbeugung der potenziellen Progression
zum Vulva- bzw. Vaginalkarzinom ist schwierig. Wenn ein chirurgischer
Eingriff zur Entfernung der Läsionen erforderlich wird, kann das für
die betroffene Frau gravierende Auswirkungen haben. Man schätzt, dass
in Europa jedes Jahr 27.000 neue Fälle von VIN2/3 bzw. VaIN2/3
(9,10,11,12,13) diagnostiziert werden, die auf humane Papillomaviren
zurückzuführen sind.

(e) Vulväre intraepitheliale Neoplasie
(f) Vaginale intraepitheliale Neoplasie

Genitalwarzen können erhebliche Ängste auslösen, die
möglicherweise auch die persönlichen Beziehungen der Betroffenen
beeinflussen. Die zurzeit verfügbaren Therapiemöglichkeiten sind
schmerzhaft, und die Rezidivrate ist hoch, da meist nur die
sichtbaren Läsionen entfernt werden, während die Infektion weiter
besteht.(14,15) Schätzungen zufolge werden jedes Jahr in Europa
250.000 neue Fälle der durch humane Papillomaviren verursachten
Genitalwarzen bei Frauen diagnostiziert.(g),(16)

(g) Die Berechnung basiert auf britischen Daten aus dem Jahre 2002
sowie Bevölkerungsdaten von www.PopulationData.net. Die Anzahl der
Fälle von Genitalwarzen bei Frauen in der EU wurde wie folgt
ermittelt: die Fälle von Genitalwarzen bei der britischen weiblichen
Bevölkerung multipliziert mit der weiblichen EU-Bevölkerung und
anschließend dividiert durch die weibliche Bevölkerung
Großbritanniens.

Die humanen Papillomavirustypen 6, 11, 16 und 18
beeinträchtigen die Gesundheit von Frauen am häufigsten

Zusammen sind die humanen Papillomavirustypen 16 und 18 jedes Jahr
in Europa für schätzungsweise 25.000 neue Fälle von
Gebärmutterhalskrebs (1,6) (75 Prozent) und für 1.900 neue Fälle
eines Vulva- oder Vaginalkarzinoms verantwortlich. (11,17,18) Des
Weiteren verursachen sie schätzungsweise jedes Jahr in Europa 112.000
neu auftretende höhergradige Präkanzerosen des Gebärmutterhalses
(CIN2/3) (5,19) und 24.000 neue Fälle von höhergradigen Präkanzerosen
der Vulva oder der Vagina (VIN2/3 bzw. VaIN2/3). (9,10,11,13) Etwa
280.000 Fälle von möglicherweise präkanzerösen, aber noch
geringgradigen Läsionen des Gebärmutterhalses (CIN1) werden von den
humanen Papillomaviren der Typen 6,11,16 und 18 zusammen jährlich in
Europa verursacht. Bei der Vorsorgeuntersuchung kann man nicht
zwischen Läsionen, die durch die normalerweise nicht onkogenen Typen
6 und 11 verursacht wurden, und den durch die onkogenen humanen
Papillomavirustypen 16 oder 18 verursachten Läsionen unterscheiden.
Die durch nicht onkogene Typen verursachten Läsionen müssen ebenso
ärztlich überwacht werden, einschließlich wiederholter Abstriche,
Kolposkopien (h) und gegebenenfalls notwendiger diagnostischer
Biopsien (i). Schließlich sind humane Papillomaviren der Typen 6, 11,
16 und 18 auch jedes Jahr in Europa für 225.000 neue Fälle von
Genitalwarzen (8,16) bei Frauen verantwortlich (90 Prozent aller
Fälle von Genitalwarzen).

(h)Visuelle Untersuchung des Gebärmutterhalses zur Abklärung der
Ursache von auffälligen Befunden, die zum Beispiel im Rahmen der
Vorsorge¬untersuchung gefunden wurden.
(i) Eine Biopsie ist die Entnahme einer Gewebeprobe für eine
histologische Untersuchung zur Abklärung der Diagnose.

Hohe Wirksamkeit in Bezug auf die wichtigsten Endpunkte
in großen klinischen Studien der Phase II und IIIB

In klinischen Studien zeigte der HPV - Vierfachimpfstoff eine
100%-ige Wirksamkeit in der Prävention durch humane Papillomaviren
der Typen 16 bzw. 18 bedingter höhergradiger zervikaler Präkanzerosen
(CIN2/3) (j). CIN2/3 ist der klinisch relevanteste Studien-Endpunkt
für die Zulassungsbehörden und die Weltgesundheitsorganisation (WHO),
um die Wirksamkeit der Prävention von Gebärmutterhalskrebs
nachzuweisen. Die Wirksamkeit von HPV - Vierfachimpfstoff in der
Prävention der durch humane Papillomaviren der Typen 6, 11, 16 bzw.
18 bedingten höhergradigen Präkanzerosen der Vulva (VIN2/3) (k) lag
ebenfalls bei 100 Prozent. Auch wenn die Ergebnisse bezüglich der
Prävention höhergradiger Präkanzerosen der Vagina (VaIN2/3), die
durch die humanen Papillomavirustypen 6, 11, 16 bzw. 18 verursacht
werden, keine statistische Signifikanz erreicht haben, so wurden doch
in der Impfstoffgruppe kein Fall und in der Placebogruppe fünf Fälle
beobachtet.

(j) 95% KI [92,9; 100]
(k) 95% KI [41,4; 100]

In der sogenannten Future (l) I-Studie, in der Zervixläsionen
sämtlicher Schweregrade (CIN1 bis CIN3) Endpunkte waren, zeigte der
HPV - Vierfachimpfstoff eine 100%-ige Wirksamkeit in der Prävention
potenziell präkanzeröser, durch humane Papillomaviren der Typen 6,
11, 16 oder 18 bedingter Zervixläsionen niedrigen Grades (CIN1) (m)
sowie eine Wirksamkeit von 93,1 Prozent, wenn die Daten verschiedener
klinischer Studien (n) zusammengefasst und analysiert werden. In der
Future I-Studie, in der auch Läsionen des äußeren Genitale ein
Studien-Endpunkt waren, zeigte der HPV - Vierfachimpfstoff ebenfalls
hinsichtlich der Prävention der durch die humanen Papillomavirustypen
6, 11, 16 oder 18 verursachten Genitalwarzen (o) eine 100%-ige
Wirksamkeit und eine Wirksamkeit von 98,9 Prozent, wenn die Daten
verschiedener klinischer Studien (p) zusammengefasst und analysiert
werden (q).

(l) Future: Females United To Unilaterally Reduce Endo-
/ectocervical disease
(m) 95% KI [84,1; 100]
(n) 95% KI [81,4; 98,2]
(o) 95% KI [86,4; 100]
(p) 95% KI [81,4; 98,2]
(q) 95% KI [93,7; 100]

In das klinische Entwicklungsprogramm des HPV -
Vierfachimpfstoffes für Studien der Phase II und III sind circa
27.000 Probandinnen aus 33 Ländern weltweit eingeschlossen.

Informationen zum HPV - Vierfachimpfstoff

Der HPV - Vierfachimpfstoff wurde von Merck & Co. Inc. und Sanofi
Pasteur MSD entwickelt. In Europa wird der Impfstoff durch Sanofi
Pasteur MSD GmbH vertrieben werden. HPV - Vierfachimpfstoff erhielt
am 27.6.2006 eine positive Bewertung vom Committee for Medicinal
Products for Human Use (CHMP) (r), dem wissenschaftlichen Gremium der
europäischen Zulassungsbehörde EMEA. Der Impfstoff ist indiziert zur
Prävention von Gebärmutterhalskrebs, hochgradigen Dysplasien von
Zervix (CIN2/3) und Vulva (VIN2/3) sowie von Genitalwarzen
(Condylomata acuminata), die durch die humanen Papillomaviren der
Typen 6, 11, 16 bzw. 18 verursacht werden. Der HPV -
Vierfachimpfstoff kann Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 15
Jahren und jungen Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren verabreicht
werden. Die Europäische Kommission kann nun eine Zulassung binnen
weniger Wochen erteilen.

(r) Das CHMP ist der Wissenschaftliche Ausschuss der Europäischen
Arzneimittelbehörde (EMEA), der die Qualität, Sicherheit und
Wirksamkeit von Arzneimitteln in der Europäischen Union bewertet.

Der HPV - Vierfachimpfstoff wurde am 1. Juni 2006 in Mexiko
zugelassen, am 8. Juni in den USA, am 16. Juni in Australien, am 18.
Juli in Kanada, am 20. Juli in Neuseeland und am 28. August in
Brasilien. Am 29. Juni empfahl der Beratungsausschuss für Impfungen
ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) der
US-Bundesbehörde CDC (Centers for Disease Control and Prevention) die
Routineimpfung 11- bis 12-jähriger Mädchen mit dem HPV -
Vierfachimpfstoff sowie eine Impfung 13- bis 26-jähriger Mädchen und
Frauen, die noch nicht geimpft wurden.

Merck hat die Zulassung des HPV - Vierfachimpfstoff auch in einer
Reihe weiterer Länder in der ganzen Welt beantragt, darunter
Argentinien, Brasilien und Taiwan. Darüber hinaus ist Merck bestrebt,
die Verfügbarkeit des HPV - Vierfachimpfstoffes in den
Entwicklungsländern zu beschleunigen: Im Dezember 2005 kündigte Merck
eine Partnerschaft mit Indiens Council of Medical Research in Bezug
auf HPV - Vierfachimpfstoff-Studien an. Merck arbeitet außerdem mit
der internationalen Organisation PATH (Program for Appropriate
Technology in Health) und der Gates-Stiftung zusammen, um
Impfprogramme gegen humane Papillomaviren zu entwickeln, die die
Einführung von des HPV - Vierfachimpfstoffes in den ärmsten Ländern
erleichtern sollen.
Im Jahr 1995 ist Merck eine Lizenzvereinbarung und Kooperation mit
CSL Limited hinsichtlich der bei dem HPV - Vierfachimpfstoff
verwendeten Technologie eingegangen. Der Impfstoff unterliegt auch
noch weiteren Lizenzvereinbarungen mit Dritten.

Einzelheiten zu Studien

A Diese Studie untersuchte, ob die Serumantikörper der in
klinischen Studien mit HPV - Vierfachimpfstoff geimpften Patientinnen
mit den VLP (s) (virus-like particles) von Nicht-Impfstoff-HPV-Typen
kreuzreagieren oder in der Lage sind, diese VLP zu binden. Es wurden
10 Seren von Studienteilnehmerinnen, die mit dem HPV -
Vierfachimpfstoff geimpft wurden, in die Studie eingeschlossen. Die
GMT im Monat 7, also einen Monat nach der dritten Impfung mit dem HPV
- Vierfachimpfstoff, entsprachen etwa den GMT der Probandinnen der
Immunogenitätsstudie 007. Der HPV - Vierfachimpfstoff induzierte die
Bildung von Antikörpern, die mit den VLP der humanen Papillomaviren
der Typen 31, 45, 52 und 58 kreuzreagieren und diese binden. Mit
einem so genannten Pseudovirion(t) -Neutralisations-Test
(Pseudovirion neutralisation assay: PsV) kann der durch die Impfung
erzielte Antikörperschutz vor Virusinfektion direkt gemessen werden.
Synthetische Viren simulieren in diesem Test eine Infektion der
Zellen mit humanen Papillomaviren. In der Studie wurde mit Hilfe
dieses Tests gezeigt, dass die durch die Impfung mit dem HPV -
Vierfachimpfstoff gebildeten Serumantikörper Pseudovirionen der
humanen Papillomaviren neutralisieren können. Dies ist auch dann der
Fall, wenn die Pseudoviren nicht die Impfstoff-HPV-Typen imitieren,
sondern auch, wenn es sich um nahe verwandte Typen der
Impfstoff-HPV-Typen handelt. In dieser Untersuchung konnte bei in
vitro-Versuchen gezeigt werden, dass bei 10 der 10 vorliegenden Seren
das Pseudovirion des Impfstoff-HPV-Typs 18, bei 6 der 10 Seren das
Pseudovirion des HPV-Typs 45 sowie bei 8 der 10 Seren das
Pseudovirion des HPV-Typs 31 neutralisiert wird.

(s) Virus like particles (VLP) sind leere Virushüllen, die aus
Virusprotein bestehen und keine Virus-DNA enthalten. Diese VLP werden
vom menschlichen Immunsystem als Viren wahrgenommen und lösen daher
eine Immunreaktion aus, ohne die entsprechende Erkrankung verursachen
zu können. Der HPV - Vierfachimpfstoff enthält VLP der humanen
Papillomaviren 6, 11, 16 und 18.
(t) Synthetisches Virus zur Simulation einer Infektion der Zellen
mit humanem Papillomavirus

B Die Wirksamkeit des HPV - Vierfachimpfstoffes wurde in vier
placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen
Studien der Phase II und III bewertet. Die erste Phase II-Studie
untersuchte die HPV 16-Komponente des HPV - Vierfachimpfstoffes
(Protokoll 005, n=2.391) und die zweite bewertete sämtliche
Komponenten des HPV - Vierfachimpfstoffes (Protokoll 007, n=551). Die
Phase III-Studien untersuchten den HPV - Vierfachimpfstoff bei 5.442
(FUTURE I bzw. Protokoll 013) und 12.157 Probanden (FUTURE II bzw.
Protokoll 015). Zusammengenommen wurden in diesen vier Studien 20.541
Frauen im Alter zwischen 16 und 26 Jahren (bei Studieneinschluss)
eingeschlossen, die in drei Studien 3 Dosen des tetravalenten
Impfstoffs gegen humane Papillomaviren (Typen 6, 11, 16, 18) am Tag 1
der Studie sowie nach 2 und 6 Monaten erhalten hatten und in einer
Studie 3 Dosen des monovalenten Impfstoffes gegen den humanen
Papillomavirustyp 16 am Tag 1 der Studie sowie nach 2 und 6 Monaten
erhalten hatten. Zu bestimmten festgelegten Zeitpunkten während der
Studie wurden die Frauen untersucht und Tests durchgeführt, um das
Vorhandensein humaner Papillomaviren bzw. von Zervixläsionen zu
prüfen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug für Protokoll 005 4,0
Jahre, für Protokoll 007 3,0, für FUTURE I 2,4 und FUTURE II 2,0
Jahre.
Future: Females United To Unilaterally Reduce Endo-/ectocervical
disease

Sanofi Pasteur MSD GmbH ist das einzige Unternehmen in Europa, das
sich auf die Herstellung und den Vertrieb von Impfstoffen
spezialisiert hat. Dabei kann der Impfstoffexperte auf die
Produktinnovationen und die Forschungserfahrungen von Sanofi Pasteur
(Frankreich) und Merck & Co. Inc. (USA) zurückgreifen. Beide
Anteilseigner halten je 50 Prozent am Gemeinschaftsunternehmen Sanofi
Pasteur MSD. Weltweit arbeiten Forscherteams an der Entwicklung neuer
Impfstoffe für Europa. Dabei stehen zwei Ziele im Vordergrund: Zum
einen die Ausdehnung des Impfschutzes auf Krankheiten, gegen die es
bisher keinen Impfstoff gibt. Zum anderen die Verbesserung
bestehender Impfstoffe, um die Verträglichkeit, Wirksamkeit und die
Akzeptanz von Impfungen zu optimieren.

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