Merck, Array BioPharma und Pierre Fabre initieren Phase-III-Studie in BRAF-mutierten Darmtumoren

Utl.: BEACON CRC Studie untersucht die Wirksamkeit der Kombination
aus Erbitux® (Cetuximab), Binimetinib und Encorafenib bei
BRAF-mutierten, metastasierten Kolorektalkarzinomen (mCRC) =

Wien (OTS) - Merck, ein führendes Wissenschafts- und
Technologieunternehmen, hat zusammen mit dem US-amerikanischen
Biotech-Unternehmen Array BioPharma Inc. aus Boulder (Colorado, USA)
sowie dem französischen Pharmaunternehmen Pierre Fabre Ltd. aus Paris
den Start einer prospektiven, randomisierten, globalen
Phase-III-Studie mit Patienten mit BRAF-mutiertem, metastasiertem
Kolorektalkarzinom (mCRC) bekannt gegeben. Ziel ist die Untersuchung
der Wirksamkeit einer neuen Kombination aus Erbitux® (Cetuximab) -
einer Standardbehandlung für mCRC vom RAS-Wildtyp - und Encorafenib
mit oder ohne Binimetinib. Die Studie BEACON CRC (Binimetinib,
Encorafenib And Cetuximab Combined to treat BRAF-mutant Colorectal
Cancer) wird die Wirksamkeit und Sicherheit dieser zwei neuartigen
Kombinationsschemata bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren im
Vergleich zu einem Regime nach Wahl des Prüfarztes - entweder Erbitux
plus Irinotecan oder Erbitux plus FOLFIRI - bewerten.
„Diese Studie, die sich speziell mit Tumoren mit Mutationen im
BRAF-Gen befasst, ist ein Beispiel für unser kontinuierliches
Engagement zur Untersuchung von Erbitux als Basistherapie in
Kombination mit anderen Präparaten“, sagte Luciano Rossetti,
Executive Vice President und Leiter der globalen Forschung und
Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck. „Es herrscht eindeutig
Bedarf an wirksamen Behandlungsschemata für mCRC-Patienten mit
BRAF-mutierten Tumoren. Die Ergebnisse der BEACON-CRC-Studie werden
uns hoffentlich die benötigten prospektiven Daten liefern, die uns
diesem Ziel einen Schritt näher bringen.“

Das Kolorektalkarzinom ist eine der am schwierigsten zu behandelnden
Krebsarten. Geschätzte 10% dieser Tumoren tragen eine onkogene
Mutation im BRAF-Gen.1 In Studien ist beobachtet worden, dass
Patienten mit BRAF-mutiertem mCRC ein kürzeres progressionsfreies
Überleben und Gesamtüberleben aufweisen.2 Es werden weitere
Behandlungsschemata benötigt, um diese Krebstypen wirksam bekämpfen
zu können.

„Vorausgegangene Studien deuten auf ein geschätztes medianes
Gesamtüberleben von unter sechs Monaten bei Patienten mit
BRAF-mutierten Dickdarmtumoren, die nach systemischer
Erstlinientherapie Krankheitsprogression gezeigt haben“, erläuterte
Professor Josep Tabernero, Leiter des Instituts für Onkologie der
Klinik Vall d’Hebron in Barcelona. „Die BEACON-CRC-Studie wird eine
innovative Kombination als potenzielle neue Behandlungsoption für
diese Patienten untersuchen, denen aktuell nur wenige gute Optionen
bleiben.“
„Wir freuen uns, zusammen mit Merck den Start dieser innovativen
Studie für Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem
Kolorektalkarzinom verkünden zu können“, sagte Dr. Victor Sandor,
Chief Medical Officer von Array BioPharma. „Die vielversprechenden
Ergebnisse unserer Phase-II-Studie lassen darauf schließen, dass eine
gleichzeitige Hemmung von EGFR und Enzymen in der MAPK-Signalkette
potenziell das Therapieergebnis für diese Patientenpopulation
verbessern kann. Wir erwarten mit Spannung die Ergebnisse dieser
weiteren Untersuchung.“

Rund 650 Patienten sollen bis 2018 in die Studie aufgenommen werden.
Nach einer Einführungsphase zur Bewertung der Sicherheit und
Verträglichkeit von Erbitux plus Encorafenib (BRAF-Inhibitor) und
Binimetinib (MEK-Inhibitor) erhalten die Studienteilnehmer
randomisiert eine dieser neuartigen Kombinationen oder ein Schema
nach Wahl des Prüfarztes. Primärer Endpunkt der Studie ist das
Gesamtüberleben. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten zählen
progressionsfreies Überleben, objektive Ansprechrate, Ansprechdauer,
Sicherheit und Verträglichkeit. Die Studie schließt auch eine
Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein.

Literatur
1. Barras D. Biomark Cancer. 2015; 7(Suppl 1):9–12.
2. Saridaki Z. PLoS One. 2013 Dec 18;8(12):e84604. doi: 10.1371.
3. Vaughn CP et al. Genes Chromosomes Cancer 2011;50(5):307−12.
4. Bokemeyer C et al. Eur J Cancer 2015: 51(10): 1243-52.
5. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2015;33(7):692–700.
6. Stintzing S et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4) Abstract LBA11.
7. Lenz H et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4) Abstract 501O.
8. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C,
Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer
Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet].
Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.
Abrufbar unter: http://globocan.iarc.fr, letzter Abruf im Mai 2015

BRAF-Mutationen

Das BRAF-Gen ist ein wichtiger Akteur in der Mitogen-aktivierten
Proteinkinase (MAPK)-Signalkette, die durch den epidermalen
Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) vermittelt wird und großen Einfluss
auf Zellwachstum und -proliferation sowie auf Zellmigration, -tod und
–überleben nimmt.1

Metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC)

Etwa die Hälfte aller Patienten mit mCRC weist Tumoren vom
RAS-Wildtyp auf und die andere Hälfte RAS-Mutationen.3
Studienergebnisse zur Bewertung des RAS-Mutationsstatus bei Patienten
mit mCRC haben belegt, dass monoklonale Antikörpertherapien, die sich
gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) richten, wie z.
B. Erbitux® (Cetuximab), das Behandlungsergebnis bei Patienten mit
mCRC vom RAS-Wildtyp verbessern können.4-7 Das Kolorektalkarzinom
(CRC) ist der dritthäufigste Krebstyp weltweit mit einer geschätzten
Erkrankungsrate von über 1,36 Millionen neuen Patienten pro Jahr.7 Es
wird geschätzt, dass weltweit jedes Jahr 694.000 Menschen an CRC
sterben. Damit entfallen 8,5 % aller krebsbedingten Todesfälle auf
diesen Krebstyp, womit das CRC die vierthäufigste krebsbedingte
Todesursache darstellt.8 Fast 55 % der diagnostizierten
Kolorektalkarzinome entfallen auf Industrieländer. Grundsätzlich sind
die Erkrankungs- und Sterberaten bei Männern erheblich höher als bei
Frauen.8.

Erbitux (Cetuximab)

Erbitux® ist ein hochwirksamer monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1,
der gezielt den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) blockiert.
Als monoklonaler Antikörper unterscheidet sich Erbitux in seiner
Wirkweise von nicht-selektiven Standardchemotherapien dadurch, dass
er spezifisch an den EGFR bindet. Durch diese Bindung wird die
Aktivierung des Rezeptors und das nachgeschaltete
Signalleitungssystem gehemmt, wodurch sowohl die Invasion der
Tumorzellen in gesundes Gewebe als auch die Ausbreitung der Tumoren
in neue Körperregionen (Metastasierung) vermindert wird. Darüber
hinaus wird angenommen, dass es die Fähigkeit der Tumorzellen, die
durch Chemo- und Strahlentherapie verursachten Schäden zu reparieren,
sowie die Ausbildung neuer Blutgefäße in den Tumoren verringert, was
zu einer generellen Hemmung des Tumorwachstums zu führen scheint.
Als häufigste Nebenwirkung tritt bei Behandlung mit Erbitux ein
akneartiger Hautausschlag auf, der wiederum mit einem guten
Ansprechen auf die Therapie zu korrelieren scheint. Bei etwa 5
Prozent aller Patienten können unter der Behandlung mit Erbitux
Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten; bei etwa der Hälfte handelt
es sich um schwere Reaktionen.
Erbitux ist in über 90 Ländern weltweit für die Behandlung von
Kolorektalkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und
Halses (SCCHN) zugelassen. Merck hat die Vermarktungsrechte für
Erbitux außerhalb der USA und Kanada 1998 in Lizenz von ImClone LLC,
einer 100-prozentigen Tochtergesellschaft von Eli Lilly and Company,
erworben. Merck hat sich dem Ziel der Förderung von Krebstherapien
verschrieben und untersucht derzeit neuartige therapeutische Ansätze
in hoch spezifischen Bereichen.

Binimetinib und Encorafenib

Die Proteinkinasen MEK und RAF spielen eine Schlüsselrolle im
RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg. Die Forschung hat belegt, dass dieser
Signalweg mehrere wichtige Zellaktivitäten reguliert wie
Proliferation, Differenzierung, Migration, Überleben und Angiogenese.
Es wurde gezeigt, dass bei vielen Krebserkrankungen eine
fehlgeleitete Aktivierung von Proteinen in dieser Signalkette
auftritt. Beispiele Dies ist zum Beispiel beim nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinom, Melanom, Kolorektalkarzinom und beim
Schilddrüsenkarzinom der Fall. Bei Binimetinib handelt es sich um
einen niedermolekularen MEK-Inhibitor und bei Encorafenib um einen
niedermolekularen RAF-Inhibitor, die auf bestimmte Schlüsselenzyme in
dieser Signalkette abzielen. Derzeit laufen drei Phase-III-Studien
mit diesen Wirkstoffen in folgenden Indikationen: NRAS-mutiertes
Melanom (NEMO, mit Binimetinib), BRAF-mutiertes Melanom (COLUMBUS,
mit Binimetinib und Encorafenib) und BRAF-mutiertes
Kolorektalkarzinom (BEACON CRC, mit Binimetinib und Encorafenib).

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