Chronisch entzündliche Lebererkrankung: Fettstoffwechsel-Enzym als möglicher Faktor für neuen Therapieansatz

Wien (OTS) - Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine seltene, chronisch verlaufende entzündliche Erkrankung der Gallenwege und schwierig zu behandeln. Jüngere Studien der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der MedUni Wien unter der Leitung von Michael Trauner konnten positive Wirkungen durch Gabe synthetisch hergestellter Gallensäuren und Gallensäuren-Rezeptor-Agonisten zeigen. Diese Therapieansätze werden bereits in klinischen Phase-III-Studien untersucht, jedoch gibt es derzeit noch keine zugelassene pharmakologische Therapie. Um die Krankheitsmechanismen der PSC besser zu verstehen, untersuchte das Forschungsteam um Trauner nun die Funktionsweise des Fettstoffwechsel-Enzyms MAGL. Es zeigte sich, dass im Tiermodell, wo MAGL fehlt oder pharmakologisch gehemmt wurde, ein besserer Schutz vor einer Gallenwegs-Erkrankung gegeben war. Die Studie wurde im Top-Magazin Hepatology publiziert.

Die PSC ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose und kann zur Leberzirrhose und zu Gallengangskrebs führen. Davon betroffen sind 0,01 Prozent der Bevölkerung, jedoch ist die PSC trotz ihrer Seltenheit für mehr als zehn Prozent aller Lebertransplantationen verantwortlich und damit in Europa die dritthäufigste Indikation für eine Lebertransplantation.

In den jüngeren Studien unter der Leitung von Michael Trauner konnten zwar erste positive Wirkungen einer synthetisch hergestellten Gallensäure (norUDCA) und Gallensäuren-Rezeptor-Agonisten (Cilofexor) gezeigt werden, es gibt bisher aber noch keine zugelassene pharmakologische Therapie der PSC. Um deren Mechanismen besser zu verstehen, thematisierte das Forschungsteam in der aktuellen Studie die Funktionsweise der Monoacylglyceridlipase MAGL. Dieses Enzym spielt eine Schlüsselrolle im Fettabbau, jedoch war bisher wenig bekannt über dessen Verhalten bei Lebererkrankungen. Trauners Hypothese war, dass der Fettsäuren-Stoffwechsel im Gallengangsepithel, also der inneren Zellschicht des Gallengangs, eine größere Rolle als bisher vermutet, spielen könne. Das MAGL wirkt in diesem Prozess als Regulator des Fettabbaus in einzelne Fettsäuren, die bei unkontrollierter Freisetzung zur Zellschädigung und Entzündung führen können. Bisher lag der Fokus diese Enzyme betreffend naturgemäß auf dem Gebiet der Fettleber; über ihre Rolle bei Gallenwegserkrankungen war bislang wenig bekannt.

Die Fragestellung im Mausmodell lautete, ob die Hemmung des Enzyms MAGL das Ausmaß der Leberschädigung lindern könne. So wurde in Mäusen mit fehlender oder medikamentös gehemmter MAGL eine Cholestase, also eine Störung der Gallesekretion, induziert. Zudem wurde ein pharmakologischer Hemmer der MAGL für PSC getestet. Es zeigte sich, dass jene Mäuse ohne MAGL-Aktivität vor einer Schädigung geschützt waren und weniger Fibrose (Bindegewebsablagerungen) und Entzündung in der Leber aufwiesen. Als weiterer positiver Effekt war eine entzündungshemmende Wirkung im Darm mit einer Normalisierung des Mikrobioms zu beobachten. Das ist von Bedeutung, weil die PSC in rund siebzig Prozent der Fälle mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung assoziiert ist und entzündungshemmende Wirkungen im Darm auch auf die Leber positive Auswirkungen haben.

Das Ergebnis weist auf einen möglichen immunometabolischen Therapieansatz durch gezielte Hemmung von MAGL hin. In der Folge wäre es wünschenswert, diese Ansätze pharmakologisch zu testen. MAGL-Inhibitoren werden derzeit bereits vor allem für neurologische Erkrankungen und Krebserkrankungen klinisch entwickelt. Trauner und sein Team planen auch klinische Pilotstudien bei PSC. MAGL-Hemmer könnten zum Beispiel als Kombinationstherapie mit anderen Gallensäuren-basierten Therapieverfahren in der Therapie der PSC oder anderer cholestatischer Lebererkrankungen zum Einsatz kommen.

Das Projekt wurde durch ein internationales FWF-Projekt (I2661) und den Spezialforschungsbereich 73 (Lipidhydrolyse) des Forschungsfonds (FWF) gefördert.

Die Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der MedUni Wien zählt weltweit zu den führenden Zentren bei der Erforschung der primär sklerosierenden Cholangitis PSC, der nicht-alkoholischen Fettleber NAFLD und anderer Leber- und Gallenwegserkrankungen. Einer der aktuellen Forschungsschwerpunkte der MedUni Wien ist der Immunmetabolismus im Rahmen des Forschungsclusters Immunologie, der sich mit dem Zusammenspiel von immunologischen und Stoffwechselprozessen beschäftigt. Auf dem Gebiet des Fettstoffwechsels besteht zudem eine jahrzehntelange Kooperation mit der Medizinischen Universität Graz im Rahmen von Spezialforschungsbereichen des Wissenschaftsfonds FWF

Service: Hepatology

Monoacylglycerol Lipase Inhibition Protects From Liver Injury in Mouse Models of Sclerosing Cholangitis. Tardelli M, Bruschi FV, Fuchs CD, Claudel T, Auer N, Kunczer V, Baumgartner M, A H O Ronda O, Verkade HJ, Stojakovic T, Scharnagl H, Habib A, Zimmermann R, Lotersztajn S, Trauner M. doi: 10.1002/hep.30929.

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