Wirksamkeit und Verträglichkeit sprechen für FOTIVDA® (Tivozanib)

Tutzing (ots) - EUSA Pharma hat heute bekannt gegeben, dass mit 03.April 2018 der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Tivozanib (Fotivda®) für die Behandlung von Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) in Österreich verfügbar ist. Fotivda® hemmt selektiv die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor -Rezeptoren (VEGFR) 1, 2 und 3. Die Zulassung basiert auf den Daten der TiVO-1-Studie, hier erwies sich Tivozanib im Vergleich mit Sorafenib überlegen hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Bei einer fortgeschrittenen bzw. metastasierten Erkrankung war die Prognose bis 2006 für den Patienten meist sehr schlecht [1]. "Nach Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren, und später der Checkpoint-Inhibitoren, hat sich das Gesamtüberleben erheblich verbessert. Tyrosinkinase-Inhibitoren zeichnen sich meist durch ein mitunter schwieriges Nebenwirkungsprofil aus. Daher sind neue, besser verträgliche Substanzen, die die Effektivität der Therapie steigern, sehr willkommen", erklärt Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Medizinische Universität Wien, AKH - Klinik für Innere Medizin I, Abteilung für Onkologie.

VEGFR-TKI sind der Standard

Bei der Progression bzw. Metastasierung des Nierenzellkarzinoms spielt die Angiogenese eine zentrale Rolle. Bei den Patienten besteht eine Überexpression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)-Proteins und eine daraus resultierende gesteigerte Blutversorgung des Tumors. Basierend auf den Ergebnissen entsprechender Studien werden deshalb zurzeit VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren (VEGFR-TKI) als Erstlinienbehandlungsoption bei einem mRCC empfohlen. Doch die bisher zur Verfügungen stehenden Substanzen blockieren nicht nur die VEGFR-Targets sondern auch eine Reihe anderer Tyrosinkinasen, was eine erhöhte Nebenwirkungsrate zur Folge hat.

Höhere Selektivität

Tivozanib (Fotivda®) ist ein oral verfügbarer VEGFR-TKI, der nur einmal am Tag unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden muss. Im Unterschied zu anderen VEGFR-TKI wirkt die Substanz selektiv an den VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3. Die Substanz hat die Zulassung für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom sowie als Therapie für erwachsene Patienten, die noch nicht mit VEGFR- und/oder mTOR-Signalweginhibitoren behandelt wurden und bei denen es nach einer vorherigen Zytokin-Therapie zur Krankheitsprogression gekommen ist [2].

TiVO-1-Studie: Tivozanib vs. Sorafenib

Die Zulassung von Tivozanib basiert auf den Ergebnissen der TiVO-1-Phase III-Zulassungsstudie, in die 517 Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom aufgenommen wurden. Diese waren entweder noch nicht oder mit maximal einer Zytokin-Therapie vorbehandelt. Sie erhielten randomisiert entweder 1,5 mg Tivozanib Hydrochloridmonohydrat (entsprechend 1.340 ?g Tivozanib) einmal täglich oral über 3 Wochen mit anschließender 1-wöchiger Pause oder 400 mg Sorafenib zweimal täglich oral kontinuierlich über 4 Wochen bis zu einer Progression der Erkrankung. Patienten, die unter Sorafenib eine Progression entwickelten, konnten im Rahmen einer Extensionsstudie auf Tivozanib umgestellt werden, (One-way crossover).

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Lebensqualität. Die Baseline-Charakteristika (Alter, Geschlecht, Dauer der Erkrankung, Lokalisation der Metastasen, ECOG-Status) waren in beiden Patientengruppen vergleichbar. In beiden Studienarmen hatten 70 % der Patienten keine und 30 % eine systemische Vorbehandlung im metastasierten Stadium erhalten.

Verlängerung des PFS um drei Monate

Das progressionsfreie Überleben (PFS) in der Intention-to-treat-(ITT)-Population lag unter Tivozanib (Fotivda®) bei 11,9 Monaten, unter Sorafenib dagegen nur bei 9,1 Monaten (HR:
0,797; 95 % KI: 0,639-0,993; p=0,042). Bei den Patienten ohne systemische Vorbehandlung war der Benefit unter Tivozanib noch ausgeprägter. Einem medianen PFS von 12,7 Monaten in der Tivozanib-Gruppe, stand 9,1 Monate in der Sorafenib-Gruppe gegenüber (HR: 0,756; 95 % KI: 0,580-0,985; p=0,037 [3].

Auch bei den sekundären Endpunkten erwies sich Tivozanib gegenüber Sorafenib als überlegen. Die Gesamtansprechrate betrug unter Tivozanib 33,1 % im Vergleich zu nur 23,3% unter Sorafenib (p=0.014). [3].

"Unabhängig von der Lokalisation der Metastasen und der Vortherapie, war Tivozanib in allen Subgruppen überlegen", analysiert Schmidinger.

Kein signifikanter Unterschied bei Gesamtsterblichkeit

Bei der medianen Gesamtüberlebenszeit (OS) ergab die ITT-Auswertung allerdings keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. "Ein leichter Trend zeichnete sich zu Gunsten von Sorafenib ab. Dieser ist aber vermutlich ausschließlich darauf zurück zu führen, dass deutlich mehr Patienten im Sorafenib-Arm eine Zweitlinientherapie erhalten hatten, als im Tivozanib-Arm (75,7% vs 38,4%)", so Schmidinger. Insgesamt 61 % der Patienten, die unter Sorafenib eine Progression zeigten, wurden auf Tivozanib umgestellt. In einer adjustierten Auswertung bezüglich der Zweitlinientherapie zur Eliminierung des Crossover-Effekts ergab sich ein Trend zu Gunsten von Tivozanib.

Bessere Verträglichkeit von Tivozanib

Das Nebenwirkungsspektrum der TKI umfasst Hypertonie, Diarrhoen, Heiserkeit, Asthenie und das Hand-Fuß-Syndrom. Schmidinger betont:
"Gerade die oft schweren Diarrhoen und das Hand-Fuß-Syndrom belasten die Patienten sehr und schränken sie in ihrer sozialen Funktionsfähigkeit stark ein. Häufig sind diese Nebenwirkungen der Grund für mangelnde Therapietreue der Patienten." In der TiVO-1-Studie fanden sich gewisse Unterschiede zwischen beiden Substanzen im Hinblick auf die Häufigkeit der einzelnen Nebenwirkungen und auch bei der Notwendigkeit für eine Dosisreduktion. Bei den unerwünschten Wirkungen größer gleich Grad 3 war die Hypertonie am häufigsten (27 % in der Tivozanib-Gruppe vs. 18 % in der Sorafenib-Gruppe). Bei den Diarrhoen erwies sich Tivozanib als deutlich verträglicher. Eine solche trat unter Tivozanib nur bei 2 %, unter Sorafenib dagegen bei 7 % der Patienten auf. Gleiches gilt für das Hand-Fuß-Syndrom. In der Sorafenib-Gruppe trat ein solches bei 17 %, unter Tivozanib dagegen nur bei 2% der Patienten auf. Im Rahmen der Studie wurde auch die Lebensqualität anhand verschiedener Scores ermittelt. Dabei wurde unter Tivozanib im Vergleich zu Sorafenib durchgehend eine bessere Lebensqualität angegeben [3].

EUSA Pharma: Der neue Spezialist in der Onkologie

Tivozanib wird von der Firma EUSA Pharma auf den Markt gebracht. "Wir sind ein Spezialunternehmen mit dem Schwerpunkt Onkologie", so Bernd Scholl, General Manager EUSA Pharma (Germany) GmbH. Zum Portfolio des Unternehmens gehört auch der monoklonale Antikörper Dinutuximab beta EUSA, der bereits die EU-Zulassung für die Behandlung von Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom erhalten hat.

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Über Tivozanib und das Nierenzellkarzinom (RCC)

Nierenkrebs ist mit mehr als 115.000 neu diagnostizierten Fällen pro Jahr die sieben häufigste Krebsform in Europa [4]. RCC ist die häufigste Form von Nierenkrebs, die rund 80 % aller Fälle ausmacht [5], und ist für schätzungsweise jährlich 49.000 aller Todesfälle durch Nierenkrebs in Europa verantwortlich [6]. Es wird erwartet, dass Nierenkrebs wegen der Überalterung der europäischen Bevölkerung - wobei auch Rauchen und die vermehrte Fettleibigkeit mitwirken - in den kommenden zehn Jahren zu den am stärksten zunehmenden Krebsformen gehören wird [7].

Eine Überexpression des VEGF-Proteins und eine daraus resultierende gesteigerte Blutversorgung des Tumors (Angiogenese) ist ein gemeinsames Merkmal von RCC [3]. VEGFR-TKI verringern die Blutzufuhr in den Tumor und sind der empfohlene Goldstandard für die Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem RCC in Europa, doch leiden Patienten häufig unter Nebenwirkungen, wie Müdigkeit, Diarrhoe und Hand-Fuß-Syndrom.

Über EUSA Pharma

EUSA Pharma wurde im März 2015 gegründet und ist ein Spezialpharmaunternehmen, das sich auf Onkologie und supportive Behandlungsmaßnahmen für Krebspatienten konzentriert. Das Unternehmen ist in den USA und Europa geschäftlich tätig und hat ein breit angelegtes Vertriebsnetz in weltweit etwa 40 Ländern. EUSA Pharma wird von einem erfahrenen Management-Team mit einer starken Erfolgsbilanz beim Aufbau erfolgreicher Spezialpharmaunternehmen geführt und mit erheblichen Finanzierungen von dem führenden Life-Sciences-Investor EW Healthcare Partners gefördert. Weitere Informationen finden Sie unter www.eusapharma.com.

Über AVEO

AVEO PHARMACEUTICALS, INC ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Fokus auf der Entwicklung und Vermarktung seines Hauptkandidaten Tivozanib, einem potenten, selektiven Inhibitor mit langer Halbwertszeit der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren 1, 2 und 3 zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms in Nordamerika. AVEO nutzt mehrere Partnerschaften zur Entwicklung und Vermarktung von Tivozanib in nicht-onkologischen Indikationen weltweit und in onkologische Indikationen außerhalb Nordamerikas. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte die Website des Unternehmens www.aveooncology.com.

Literatur

[1] Cancer survival. Verfügbar unter: http://ots.de/x59mmK. [2] Fotivda Produktinformation August 2017. [3] Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2013; 31(30):3791-9. [4] Cancer Research UK, Kidney Cancer Incidence. Verfügbar unter: http://ots.de/YYsT06. Letzter Zugriff Juli 2017. [5] Escudier B; Porta C et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 27 (Supplement 5). 2016: v58-v68. Verfügbar unter: http://ots.de/QA32sk. Letzter Zugriff Juli 2017. [6] Cancer Research UK. Kidney Cancer Statistics. Verfügbar unter: http://ots.de/Qt4TSs Letzter Zugriff Juli 2017. [7] Cancer Research UK. Kidney cancer rates are increasing, so what's fuelling the surge? Verfügbar unter: http://ots.de/F0DuJ0. Letzter Zugriff Juli 2017.

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