In groß angelegten klinischen Studien der Phase III

Brunn am Gebirge (OTS) - mit mehr als 17 000 Frauen bot der HPV-Vierfachimpfstoff auch nach einem weiteren Jahr der Nachbeobachtung einen bis zu 100%igen Schutz vor Gebärmutterhalskrebs und weiteren HPV-bedingten Erkrankungen -ANHANG

Utl.: Veröffentlichung der bisher ausführlichsten und solidesten klinischen Daten zu einem HPV-Impfstoff im New England Journal of Medicine =

Neue Ergebnisse aus klinischen Studien
belegen die hohe und dauerhafte Wirksamkeit des HPV-Vierfachimpfstoffes im Hinblick auf den Schutz vor Gebärmutterhalskrebs, dessen Vorstufen und weiteren HPV-bedingten Erkrankungen im Genitalbereich. Nach einer 3 jährigen Nachbeobachtungsphase im Rahmen der groß angelegten klinischen Phase III-Studien FUTURE (a) I und II mit mehr als 17 000 Frauen bot der HPV-Vierfachimpfstoff einen 98-100%igen Schutz vor präkanzerösen und potenziell präkanzerösen Läsionen der Zervix (CIN (b) 1-3), vor präkanzerösen und potenziell präkanzerösen Läsionen der Vulva und der Vagina (VaIN (c) 1-3 und VIN (d) 1-3) und vor Genitalwarzen, die durch humane Papillomviren der Typen 6, 11, 16 bzw. 18 verursacht werden. Die Ergebnisse wurden heute im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. 1,2)

Die neuen 3-Jahres-Ergebnisse untermauern die bisherigen Ergebnisse aus Phase III-Studien, die nach zwei Jahren einen bis zu 100%igen Schutz vor den gleichen Erkrankungen belegten und die wesentliche Grundlage für die Zulassung des HPV-Vierfachimpfstoffes bildeten. Die Ergebnisse ergänzen auch andere vor kurzem gezeigte 3-Jahres-Daten aus Phase III-Studien. Die aktuell vorliegenden Ergebnisse aus Phase III-Studien zu dem HPV-Vierfachimpfstoff stellen die bisher ausführlichsten und solidesten klinischen Daten zu einem HPV-Impfstoff überhaupt dar. Bisher vorgelegte Daten aus einer Phase II-Studie hatten gezeigt, dass der HPV-Vierfachimpfstoff auch fünf Jahre nach Studieneinschluss einen nahezu 100%igen Schutz vor Läsionen der Zervix und vor Genitalwarzen bietet. (3,A) Professor Margaret Stanley von der Universität Cambridge in Großbritannien sagte dazu: "Die Ergebnisse zur Wirksamkeit, die die Grundlage für die Zulassung des HPV-Vierfachimpfstoffes bildeten, waren bereits hervorragend und äußerst zuverlässig. Die neuen Daten belegen deutlich, dass diese hohe Wirksamkeit voraussichtlich über einen langen Zeitraum anhält. Der Unterschied in der Erkrankungshäufigkeit hat sich zwischen der Placebogruppe und den Frauen, die den Impfstoff erhielten, über die drei Jahre kontinuierlich vergrößert. Dies bedeutet, dass die Genauigkeit der Daten weiter zugenommen hat; noch mehr junge Frauen als ursprünglich erwartet könnten vom HPV-Vierfachimpfstoff profitieren."

Die Virustypen 6, 11, 16 und 18, gegen die der HPV-Vierfachimpfstoff direkt gerichtet ist, verursachen den größten Teil der durch humane Papillomviren bedingten Erkrankungen im Genitalbereich. Schätzungen zufolge verursachen diese HPV-Typen in Europa unter den HPV-bedingten Erkrankungen insgesamt 75 % aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs (4), 95 % der Vulva- und Vaginalkarzinome (5,6) 70 % der präkanzerösen (CIN 2/3) (7, 8) , und 50 % der potenziell präkanzerösen Läsionen der Zervix (CIN 1) 9), 80 % der präkanzerösen Läsionen der Vulva (VIN 2/3) und der Vagina (VaIN 2/3) (5,6,10,11) sowie 90 % der Genitalwarzen. (12,13) In der FUTURE(a) I-Studie bot der HPV-Vierfachimpfstoff nach einer 3-jährigen Nachbeobachtungsphase einen bis zu 100%igen (e) Schutz vor präkanzerösen und potenziell präkanzerösen Läsionen der Zervix (CIN 1-3), die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 bzw. 18 hervorgerufen wurden. In der Verumgruppe wurde kein Fall von CIN 1-3 beobachtet, in der Placebogruppe dagegen 65 Fälle. Außerdem bot der HPV-Vierfachimpfstoff einen fast 100%igen (f) Schutz vor präkanzerösen und potenziell präkanzerösen Läsionen der Vulva und der Vagina (VIN 1-3 und VaIN 1-3) und vor Genitalwarzen, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 bzw. 18 hervorgerufen wurden: In der Verumgruppe wurde kein Fall beobachtet, in der Placebogruppe dagegen 60 Fälle.B In der Studie FUTURE II bot der HPV-Vierfachimpfstoff nach einer 3-jährigen Nachbeobachtungsphase einen 98%igen Schutz vor HPV 16/18-assoziierten präkanzerösen Läsionen der Zervix (CIN 2/3). In der Verumgruppe wurde ein Fall von CIN 3 beobachtet, in der Placebogruppe dagegen 42 Fälle. (B) In einer kombinierten Analyse mit fast 17 000 Frauen, die vor kurzem auf der 5. International Conference on Cervical Cancer (ICCC) in Venedig vorgestellt wurde, bot der HPV-Vierfachimpfstoff 99%igen Schutz vor HPV 16/18-assoziierten präkanzerösen Läsionen der Zervix (CIN 2/3). In der Placebogruppe traten 85 Fälle von CIN 2/3 auf, in der Verumgruppe dagegen ein Fall von CIN 3.(14,C) Bei dem einen Fall von CIN 3 in der Verumgruppe der Studie FUTURE II handelte es sich um eine Frau, bei der bei Studienbeginn und bei fünf Nachbeobachtungsbesuchen eine Infektion mit HPV 52 vorlag. Der humane Papillomvirustyp 16 wurde nur bei einem dieser Besuche nachgewiesen. Dieser Sachverhalt lässt vermuten, dass dieser CIN 3-Fall durch HPV 52 verursacht worden sein könnte. Um ein konservatives Vorgehen bei der Auswertung zu gewährleisten, wurde dieser Fall trotzdem als Fall von CIN 3 in der Verumgruppe berücksichtigt. CIN 2/3 sind obligate Vorstufen für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms. CIN 2/3 sind deshalb die klinischen Endpunkte, die für die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die größte klinische Relevanz besitzen, was den Nachweis der Wirksamkeit in der Prävention von Gebärmutterhalskrebs betrifft. In beiden Studien zeigte der HPV-Vierfachimpfstoff eine gute Verträglichkeit. Nebenwirkungen, die dabei registriert wurden, glichen den bereits zuvor beobachteten.

A) In einer randomisierten und placebokontrollierten Studie wurden 551 Frauen im Alter von 16 bis 23 Jahren entweder mit dem Impfstoff oder mit Placebo geimpft, und zwar an Tag 1 sowie in Monat 2 und in Monat 6. Während des dreijährigen Follow-ups wurden bei allen Frauen in regelmäßigen Abständen Tests auf HPV-Antikörper (AK) im Serum durchgeführt. Bei einer Untergruppe von 241 Frauen erfolgte darüber hinaus eine Nachbeobachtung über zwei weitere Jahre. Die Probandinnen der Verumgruppe, d. h. die Probandinnen, die ursprünglich mit dem Impfstoff geimpft worden waren, erhielten in Monat 60 eine weitere Dosis des Impfstoffs; bei den Probandinnen der Placebogruppe wurde ein 3-Dosen-Impfschema eingeleitet. Die Anti-HPV-AK-Konzentrationen wurden ein und vier Wochen nach Verabreichung der 4. Dosis bestimmt (bei den Probandinnen der ursprünglichen Verumgruppe) bzw. nach Verabreichung von Dosis 1 (bei den Probandinnen der ursprünglichen Placebogruppe).

B) Bei den Studien FUTURE I und II handelt es sich um prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studien der Phase III, die in 16 Ländern durchgeführt werden. Die teilnehmenden Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren erhielten drei Impfungen mit dem HPV-Vierfachimpfstoff bzw. Placebo (an Tag 1, in Monat 2 und in Monat 6). Im Rahmen der primären Analysen dieser Studien wurde die Wirksamkeit des HPV-Vierfachimpfstoffes im Vergleich zu Placebo bei Frauen geprüft, die bei Studienbeginn negativ im Hinblick auf die relevanten HPV-Typen (Typen 6, 11, 16 bzw. 18) gewesen waren, sich bis Monat 7 nicht mit den relevanten HPV-Typen infizierten, alle 3 Impfungen mit dem HPV-Vierfachimpfstoff innerhalb eines Jahres erhalten hatten und nicht gegen den Prüfplan verstoßen hatten. Die Studie FUTURE I beurteilte die Inzidenz präkanzeröser und potenziell präkanzeröser Läsionen der Zervix (CIN 1-3), präkanzeröser und potenziell präkanzeröser Läsionen der Vulva und der Vagina (VIN 1-3 und VaIN 1-3) sowie äußerer Genitalwarzen, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 bzw. 18 hervorgerufen wurden. Im Rahmen der Studie FUTURE II wurde die Prävention präkanzeröser Läsionen der Zervix (CIN 2/3) und nichtinvasiver Karzinome (AIS) beurteilt, die durch die HPV-Typen 16 und 18 verursacht wurden.

C) Insgesamt 20 541 Frauen (16-26 Jahre) aus Nord-, Mittel- und Südamerika, Europa und Asien wurden in eine von vier klinischen Studien eingeschlossen. In einer Studie wurden die Patientinnen auf randomisierte Weise der Impfung mit dem monovalenten HPV 16-Impfstoff oder Placebo zugewiesen. In drei Studien wurden die Patientinnen auf randomisierte Weise dem HPV-Vierfachimpfstoff (HPV-Typ 6/11/16/18) oder Placebo zugewiesen. In allen klinischen Prüfungen erfolgten die Impfungen an Tag 1, in Monat 2 und in Monat 6. Der primäre Endpunkt war die kombinierte Inzidenz an CIN 2/3, AIS oder Gebärmutterhalskrebs (jeweils bedingt durch die HPV-Typen 16/18). In der Studie mit dem HPV 16-Impfstoff wurden nur HPV-16-bedingte Fälle berücksichtigt. Die Analysen erfolgten anhand eines Per-Protocol-Kollektivs (PP; alle Patientinnen, die 3 Dosen erhalten hatten, nicht schwerwiegend gegen das Protokoll verstoßen hatten, an Tag 1 HPV 16- bzw. HPV 18-seronegativ sowie von Tag 1 bis Monat 7 HPV 16- bzw. HPV 18-DNA-negativ waren). Die Erhebung der Endpunkte begann in Monat 7.

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Sanofi Pasteur MSD kann als Gemeinschaftsunternehmen auf die Innovationen und die Erfahrungen von Sanofi Pasteur - der Impfstoff-Sparte von Sanofi-Aventis - und von Merck & Co. zurückgreifen. Sanofi Pasteur MSD ist das einzige Unternehmen in Europa, das sich ausschließlich auf Impfstoffe spezialisiert hat. Weltweit arbeiten erfahrene Forschungsteams von Sanofi Pasteur und Merck & Co für Sanofi Pasteur MSD an der Entwicklung neuer Impfstoffe für Europa, die darauf abzielen, den Impfschutz auf weitere Krankheiten auszudehnen und bestehende Impfstoffe zu perfektionieren, um so die Verträglichkeit, die Wirksamkeit und die Akzeptanz von Impfungen zu verbessern.

a) FUTURE: Females United To Unilaterally Reduce Endo & Ecto cervical disease.
b) Zervikale intraepitheliale Neoplasie.
c) Vaginale intraepitheliale Neoplasie.
d) Vulväre intraepitheliale Neoplasie.
e) 95 %-KI [94,100], Verum (n = 2 241)/Placebo (n = 2 258), Per-Protokoll-Population, negativ für Impfstoff-HPV-Typen bei Studienbeginn.
f) 95 %-KI [94,100], Verum (n = 2 261)/Placebo (n = 2 279), Per-Protokoll-Population, negativ für Impfstoff-HPV-Typen bei Studienbeginn.
g) 95 %-KI [86,100], Verum (n = 5 305)/Placebo (n = 5 260), Per-Protokoll-Population, negativ für Impfstoff-HPV-Typen bei Studienbeginn.
h) 95 %-KI [93,100], Verum (n = 8 492)/Placebo (n = 8 462); Frauen, die zu Studienbeginn negativ für Impfstoff-HPV-Typen waren.

1) Garland SM et al. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. NEnglJMed 2007:356;19;1928-1943.

2) The Future II study group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions. NEnglJMed 2007:356;19;1-13.

3) Villa LL et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow up. Br J Cancer 2006;95:1459-1466. (www.bjcancer.com)

4) Clifford GM, Smith JS, Plummer M et al. Human Papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer 2003;88:63-73.

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6) Madeleine MM, Daling JR, Carter JJ et al. Cofactors with Human Papillomavirus in a population-based study of vulvar cancer. J Natl Cancer Inst 1997;89:1516-1523.

7) Clifford GM, Smith JS, Aguado T et al. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: A meta-analysis. Br J Cancer 2003;89101-105.

8) Sotlar K, Diemer D, Dethleffs A et al. Detection and typing of Human Papillomavirus by E6 nested multiplex PCR. J Clin Microbiol 2004;42:3176-3184.

9) Clifford GM, Rana RK, Franceschi S et al. Human Papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: Comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1157-1164.

10) van Beurden M, ten Kate FJW, Smits HL et al. Multifocal intraepithelial neoplasia grade III and multicentric lower genital tract neoplasia is associated with transcriptionally active Human Papillomavirus. Cancer 1995;75:2879-2884.

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12) Wieland U, Pfister H. papillomaviruses in human pathology:
Epidemiology, pathogenesis and oncologic role. In: Gross, Barasso EDS.Human Papillomavirus Infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby1997; S. 1-18.

13) Von Krogh G. Management of anogenital warts (condylomata acuminata). Eur J Dermatol 2001;11:598-603.

14) Iversen OE et al. High Sustained efficacy of a Prophylactic Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) (Types 6, 11, 16, 18) L1 Virus-Like Particle (VLP) Vaccine: Reduction in Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) 2/3 and Adenocarcinoma in situ (AIS) Risk, 5. International Conference on Cervical Cancer (ICCC) in Venedig, Vortrag, 13. April 2007.

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