Der HPV-Vierfachimpfstoff (6,11,16,18), der Gebärmutterhalskrebs verhindern kann, erhält den Scrip Award 2006 als "Best New Biological Drug"

Brunn am Gebirge (OTS) - Der HPV-Vierfachimpfstoff, der Gebärmutterhalskrebs verhindern kann, hat die Auszeichnung "Best New Biological Drug (Bestes neues biologisches Arzneimittel)" erhalten, die von der renommierten pharmazeutischen Zeitschrift Scrip verliehen wird. "Diese Auszeichnung beweist, dass der innovative Charakter und der Nutzen des HPV-Vierfachimpfstoffes von internationalen wissenschaftlichen und medizinischen Experten anerkannt werden. Der HPV-Vierfachimpfstoff kann das Leben von tausenden Frauen retten, die trotz Vorsorgeuntersuchung weiterhin an Gebärmutterhalskrebs sterben", kommentierte Dr. Mike Watson, Executive Director Clinical and Epidemiology bei Sanofi Pasteur MSD. "Der HPV-Vierfachimpfstoff, der sich gegen die vier Typen 6,11,16 und 18 des humanen Papillomavirus (HPV) richtet, die zusammen genommen den größten Teil der genitalen HPV-Erkrankungen ausmachen, kann auch vor anderen HPV Erkrankungen schützen, die Gebärmutterhalskrebs voraus- und über die Zervix hinausgehen. Diese Fachleute haben bestätigt, dass es sich bei dem HPV-Vierfachimpfstoff um ein revolutionäres Produkt für das öffentliche Gesundheitswesen handelt, welches den Beginn einer neuen Ära auf dem Gebiet der Frauengesundheit markiert."

Der Scrip Award ist eine Auszeichnung für herausragende Leistungen auf dem Gebiet der pharmazeutischen Entwicklung, durch den große Errungenschaften Anerkennung finden, die weiter in wissenschaftliches Neuland vorstoßen. Die Jury, die sich aus internationalen Experten in den Bereichen Wissenschaft, Medizin und pharmazeutische Industrie zusammensetzt, wählte den HPV-Vierfachimpfstoff für 2006 als "Best New Biological Drug" des Jahres, weil sie der Meinung war, dass dieser Impfstoff den besten wissenschaftlichen Durchbruch auf diesem Gebiet darstellt. Scrip ist ein Fachmagazin, das wegen der Qualität seiner Informationen zu Pharmazie und Biopharmazie weltweite Anerkennung findet.

Der HPV-Vierfachimpfstoff wurde am 20. September 2006 in Europa zugelassen und ist jetzt in Österreich, Deutschland, Finnland, Schweden, Großbritannien, Nordirland, in der Republik Irland, in Belgien, Dänemark, den Niederlanden und in Luxemburg verfügbar. Weitere Länder werden noch vor Jahresende folgen.

In klinischen Studien, an denen mehr als 25.000 Frauen beteiligt waren, schützte der HPV-Vierfachimpfstoff mit einer Wirksamkeit von bis zu 100 % vor dem Zervixkarzinom, vor präkanzerösen und potenziell präkanzerösen zervikalen Läsionen, vulvären und vaginalen präkanzerösen Läsionen sowie vor Genitalwarzen, die durch die HPV-Typen 6,11,16 und 18 hervorgerufen werden. 1,2 Über die Dauer von fünf Jahren wurde eine hohe und beständige Wirksamkeit beobachtet, und man nimmt an, dass diese eine lange Zeit anhält. 3 Frühe Labordaten weisen darauf hin, dass eine Impfung mit dem HPV-Vierfachimpfstoff auch gegen eine Infektion mit den HPV-Typen 31 und 45 schützen könnte, gegen die sich der Impfstoff nicht direkt richtet. 4

Trotz Vorsorge zur Früherkennung bleibt Gebärmutterhalskrebs nach Brustkrebs die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache junger Frauen (15 bis 44 Jahre) in Europa a. 5 Jedes Jahr wird bei rund 33.500 Frauen ein Zervixkarzinom diagnostiziert und 15.000 Frauen sterben an dieser Erkrankung (das sind 40 täglich bzw. fast zwei pro Stunde). 6 Bei hunderttausenden Frauen werden zervikale, vulväre oder vaginale Präkanzerosen diagnostiziert. Genitalwarzen stellen in Europa ein ständig wachsendes Problem dar.

Humane Papillomaviren sind weit verbreitet. Schätzungsweise 70 % der sexuell aktiven Menschen kommen irgendwann im Laufe ihres Lebens (häufig als Jugendliche oder junge Erwachsene) mit den Viren in Kontakt. 7,8,9 Man nimmt an, dass in Europa bei den HPV-bedingten Erkrankungen insgesamt 75 % aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs 10, 95 % der Vulva- und Vaginalkarzinome 11, 12, 70 % der präkanzerösen 13,14 sowie 50 % der potenziell präkanzerösen zervikalen Läsionen 15, 80 % der präkanzerösen vulvären und vaginalen Läsionen 11,12,16,17, sowie 90 % der Genitalwarzen 18,19, durch die Typen 6, 11, 16 und 18 verursacht werden.

Der HPV-Vierfachimpfstoff, ein rekombinanter, adsorbierter Impfstoff gegen die vier Typen 6,11,16 und 18 der humanen Papillomaviren, kann Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 15 Jahren sowie erwachsenen Frauen von 16 bis 26 Jahren gegeben werden und ist indiziert zur Prävention von Zervixkarzinomen (Gebärmutterhalskrebs), hochgradigen Dysplasien der Zervix CIN b 2/3 (präkanzerösen Läsionen der Zervix), hochgradigen dysplastischen Läsionen der Vulva VIN c 2/3 (präkanzerösen vulvären Läsionen) und von äußeren Genitalwarzen (Condylomata acuminata), die durch humane Papillomaviren der Typen 6,11,16 bzw. 18 verursacht werden.

Weitere HPV-bedingte Erkrankungen als Vorstufe von Gebärmutterhalskrebs und über die Zervix hinaus

Als Vorstufe des Zervixkarzinoms kann es zu potenziell präkanzerösen Läsionen geringen Grades (CIN 1) kommen. Diese Läsionen führen zu auffälligen Ergebnissen in der Krebsvorsorgeuntersuchung und erfordern eine ärztliche Überwachung, bis sie sich entweder zurückbilden oder zu präkanzerösen Läsionen der Zervix (höheren Grades, CIN 2/3) fortschreiten. Sobald eine solche Krebsvorstufe erreicht wird, ist ein operativer Eingriff zur Entfernung erforderlich, um die mögliche Progression zu Gebärmutterhalskrebs zu verhindern. Frauen können durch die Vorsorgeuntersuchungen beunruhigt werden, diese als unangenehm oder schmerzhaft empfinden. Das Warten auf die Ergebnisse kann die Patientinnen in Unruhe versetzen, und der Erhalt eines auffälligen Ergebnisses oder die Wiederholung der Untersuchung, bis eine klare Diagnose gestellt werden kann, vergrößert nur noch die emotionale Belastung. 20,21 Schätzungen zufolge werden in Europa d jedes Jahr 554.000 neue Fälle HPV-bedingter CIN 1 13,22 und 163.000 neue Fälle von CIN 2/3 15,22 diagnostiziert.

Über Gebärmutterhalskrebs hinaus kann es auch zu äußeren Genitalläsionen kommen, einschließlich Läsionen der Vulva und der Vagina sowie Genitalwarzen. Präkanzerosen der Vulva und der Vagina (höheren Grades, VIN 2/3 bzw. VaIN e 2/3) können jeweils zu einem Vulva- bzw. Vaginalkarzinom führen.18,23 Wenn ein chirurgischer Eingriff zur Entfernung der Läsionen als präventive Maßnahme gegen ein mögliches Fortschreiten zu einem Karzinom erforderlich wird, kann das für die Frau schwerwiegende Auswirkungen haben. Man schätzt, dass in Europa jedes Jahr 30.000 neue HPV-bedingte Fälle von VIN 2/3 bzw. VaIN 2/3 16,17,24,25 diagnostiziert werden.

Genitalwarzen können erhebliche Ängste auslösen, die sich möglicherweise auf die persönlichen Beziehungen auswirken. Die zur Zeit verfügbaren Therapiemöglichkeiten zu ihrer Entfernung sind schmerzhaft, und die Rezidivrate kann hoch sein, da nur die sichtbaren Läsionen entfernt werden, während die Infektion persistiert. 26,27 Schätzungen zufolge werden jedes Jahr in Europa 250.000 neue Fälle HPV-bedingter Genitalwarzen bei Frauen diagnostiziert. f, 28

Die Typen 6, 11, 16 und 18 sind die am häufigsten auftretenden Typen, die die Gesundheit von Frauen beeinträchtigen

Man schätzt, dass humane Papillomaviren der Typen 16 und 18 in Europa jedes Jahr 25.000 neue Fälle von Gebärmutterhalskrebs 6,10 und 1.900 neue Fälle eines Vulva oder Vaginalkarzinoms verursachen.11,12,29 Des Weiteren nimmt man an, dass die Typen 16 und 18 jedes Jahr in Europa für 112.000 neu auftretende Präkanzerosen der Zervix (höheren Grades, CIN 2/3)10,14,22 und für 24.000 neue Fälle von Präkanzerosen der Vulva und der Vagina (höheren Grades, VIN 2/3 und VaIN 2/3) verantwortlich sind.12,16,17,24,25,29 Es gibt Hinweise, dass präkanzeröse Läsionen der Vulva und der Vagina (höheren Grades, VIN 2/3 bzw. VaIN 2/3) auch durch die Typen 6 und 11 hervorgerufen werden könnten.12 Schätzungen zufolge verursachen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 in Europa jährlich 280.000 Fälle von potenziell präkanzerösen Läsionen der Zervix (geringen Grades, CIN 1)15,22. Diese präkanzerösen Läsionen können sowohl zu einer emotionalen Belastung für die Frauen werden als auch zu einer engmaschigen medizinischen Überwachung oder sogar zu chirurgischen Eingriffen führen, bei denen das betroffene Gewebe entfernt wird. Bei der routinemäßigen Vorsorgeuntersuchung kann man nicht unterscheiden, ob die festgestellten Läsionen durch die normalerweise nicht-onkogenen HPV-Typen 6 und 11 bzw. durch die zumeist onkogenen Typen 16 und 18 verursacht sind. Alle müssen gleichermaßen engmaschig ärztlich überwacht werden, einschließlich wiederholter Abstriche, Kolposkopien und diagnostischer Biopsien . Außerdem verursachen die HPV-Typen 6,11,16 und 18 zusätzlich jedes Jahr in Europa bei Frauen 225.000 neue Fälle von Genitalwarzen 19,28.

Bis zu 100 % Wirksamkeit in Bezug auf die wichtigsten Endpunkte in großen klinischen Studien a

In klinischen Studien zeigte der HPV-Vierfachimpfstoff eine 100%ige Wirksamkeit in der Prävention zervikaler durch humane Papillomaviren der Typen 16 und 18 bedingter Präkanzerosen (höheren Grades, CIN 2/3)i 1 CIN 2/3 ist der obligate Vorläufer des Zervixkarzinoms und der klinisch relevanteste Endpunkt für die Zulassungsbehörden und die Weltgesundheitsorganisation (WHO), um die Wirksamkeit zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs nachzuweisen. 30 Die Wirksamkeit des HPV-Vierfachimpfstoffes in der Prävention von durch humane Papillomaviren der Typen 6,11,16 und 18 bedingten Präkanzerosen der Vulva (höheren Grades, VIN 2/3)i lag ebenfalls bei 100 %. Auch wenn die Wirksamkeitsergebnisse in der Prävention von Präkanzerosen der Vagina (höheren Grades, VaIN 2/3), die durch die HPV-Typen 6,11,16 und 18 verursacht werden, noch keine statistische Signifikanz erreicht haben, so wurden doch kein Fall in der Impfstoffgruppe, aber fünf Fälle in der Placebogruppe beobachtet.

In der so genannten Future I-Studie 2, in der Zervixläsionen sämtlicher Schweregrade (CIN 1 bis CIN 3) als koprimärer Endpunkt galten, zeigte der HPV-Vierfachimpfstoff eine 100%ige Wirksamkeit in der Prävention potenziell präkanzeröser, durch humane Papillomaviren der Typen 6,11,16 bzw. 18 bedingter Zervixläsionen (geringen Grades, CIN 1) k sowie eine Wirksamkeit von 93,1 % in der kombinierten Analyse verschiedener klinischer Studien l. In der Future I-Studie, in der äußere Genitalläsionen einen koprimären Endpunkt darstellten, zeigte der HPV-Vierfachimpfstoff hinsichtlich der Prävention von durch HPV 6,11,16 bzw. 18 verursachten Genitalwarzen m eine ebenfalls 100%ige Wirksamkeit sowie eine Wirksamkeit von 98,9 % in der kombinierten Analyse verschiedener klinischer Studien n .

Das klinische Entwicklungsprogramm des HPV-Vierfachimpfstoffes für Phase II und III umfasst ca. 30.000 Probandinnen aus 33 Ländern der Welt.

Mögliche Ausdehnung der protektiven Wirkung des HPV-Vierfachimpfstoffes

Im Rahmen einer Laboruntersuchungb induzierte der HPV-Vierfachimpfstoff die Bildung von Antikörpern, die mit den humanen Papillomavirustypen 31 und 45 kreuzreagierten und sogar das Potenzial zeigten, diese zu neutralisieren, bevor es zu einer Zellinfektion kommt (Kreuzneutralisation). Dies lässt vermuten, dass die Impfung mit dem HPV-Vierfachimpfstoff auch eine Infektion mit HP-Virustypen verhindern könnte, gegen die der Impfstoff nicht direkt gerichtet ist. Die Typen 31 und 45 sind mit den HPV Typen 16 und 18 eng verwandt und verursachen 8 bis 9 % aller Zervixkarzinome. 10 Klinische Studien mit relevanten Endpunkten werden zeigen, ob sich die Kreuzneutralisation auch auf die Prävention von Erkrankungen übertragen lässt, die durch Virustypen verursacht werden, gegen die sich der Impfstoff nicht direkt richtet (Kreuzprotektion). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind für keinen Impfstoff gegen humane Papillomaviren Daten veröffentlicht worden, die eine klinische Kreuzprotektion belegen.

Informationen zum HPV-Vierfachimpfstoff

Der HPV-Vierfachimpfstoff wurde von Merck & Co. Inc. und Sanofi Pasteur MSD entwickelt. In Europa wird der Impfstoff durch Sanofi Pasteur MSD vertrieben. Außerhalb von Europa wurde der HPV-Vierfachimpfstoff ebenfalls schon in Mexiko, in den USA, in Australien, in Kanada, Neuseeland, Brasilien, Togo, Peru, Taiwan, Malaysia, Argentinien, auf den Philippinen, in Serbien sowie in Macao zugelassen. Merck hat die Zulassung des HPV-Vierfachimpfstoffes auch in einer Reihe weiterer Länder in der ganzen Welt beantragt.

Am 29. Juni 2006 empfahl der Beratungsausschuss für Impfungen ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) der US-Bundesbehörde CDC (Centers for Disease Control and Prevention) die Routineimpfung 11- bis 12-jähriger Mädchen mit dem HPV-Vierfachimpfstoff sowie eine Impfung 13- bis 26-jähriger Mädchen und Frauen, die noch nicht geimpft wurden. Weiterhin können 9- und 10-jährige Mädchen nach Ermessen ihres Arztes mit dem HPV-Vierfachimpfstoff geimpft werden. Der ACIP stellte fest, dass vor der Impfung weder ein Pap-Test noch eine Untersuchung auf humane Papillomaviren erforderlich sind. Gleichzeitig sprach der ACIP die Empfehlung aus, dass Frauen ungeachtet der Tatsache, ob sie vorher einen auffälligen Pap-Test, einen positiven HPV Test bzw. Genitalwarzen hatten oder nicht, den HPV-Vierfachimpfstoff erhalten können.

Merck arbeitet aktiv daran, die Verfügbarkeit des HPV-Vierfachimpfstoffes für Entwicklungsländer zu beschleunigen. Im Dezember 2005 gab Merck eine Zusammenarbeit mit dem Council of Medical Research in Indien zur Untersuchung des HPV-Vierfachimpfstoffes bekannt. Merck arbeitet außerdem zusammen mit PATH (Program for Appropriate Technology in Health) und der Gates Foundation an der Entwicklung von Impfprogrammen, die die Einführung des HPV-Vierfachimpfstoffes in den ärmsten Ländern erleichtern sollen. Merck wird den Entwicklungsländern unsere neuen Impfstoffe, zu denen auch der HPV-Vierfachimpfstoff zählt, zu dramatisch niedrigen Preisen zur Verfügung stellen.

Einzelheiten zu Studien

a
Die Wirksamkeit des HPV-Vierfachimpfstoffes wurde in vier placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen Studien der Phasen II und III bewertet. Die erste Phase II-Studie untersuchte die HPV 16 Komponente des HPV-Vierfachimpfstoffes (Protokoll 005, n=2.391), und die zweite bewertete sämtliche Komponenten des HPV-Vierfachimpfstoffes (Protokoll 007, n=551). Die Phase III-Studien untersuchten den HPV-Vierfachimpfstoff bei 5.442 (FUTURE I bzw. Protokoll 013) und 12.157 Probanden (FUTURE II bzw. Protokoll 015). Zusammengenommen wurden in diesen vier Studien 20.541 Frauen im Alter zwischen 16 und 26 Jahren (bei Studieneinschluss) bewertet, die in drei Studien 3 Dosen des tetravalenten Impfstoffs gegen humane Papillomaviren (Typen 6, 11, 16, 18) am Tag 1 der Studie sowie nach 2 und 6 Monaten erhalten hatten und in einer Studie 3 Dosen des monovalenten Impfstoffes gegen HPV Typ 16 am Tag 1 der Studie sowie nach 2 und 6 Monaten erhalten hatten. Zu bestimmten festgelegten Zeitpunkten während der Studie wurden die Frauen untersucht und Tests durchgeführt, um das Vorhandensein humaner Papillomaviren bzw. von Zervixläsionen zu prüfen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug für Protokoll 005 4,0 Jahre, für Protokoll 007 3,0, für FUTURE I 2,4 und FUTURE II 2,0 Jahre. Future:
Females United To Unilaterally Reduce Endo & Ecto cervical disease

b
Diese Studie untersuchte, ob die Serumantikörper von in klinischen Studien mit HPV-Vierfachimpfstoff mit den VLP (virus-like particles) des humanen Papillomavirus geimpften Patientinnen mit den VLP von HPV-Typen, die mit den im Impfstoff enthaltenen Typen 16 und 18 verwandt sind, kreuzreagieren und in der Lage sind, diese zu binden. Diese Seren stammten von 10 Frauen, die man mit dem HPV-Vierfachimpfstoff geimpft hatte und die nach der dritten Impfung im Monat 7 Antikörperkonzentrationen aufwiesen, die etwa den geometrischen Mittelwerten der Probandinnen entsprachen, die in der Immunogenitätsstudie nach Protokoll 007 eingeschlossen waren. Der HPV-Vierfachimpfstoff induzierte die Bildung von Antikörpern, welche mit den VLP der HPV-Typen 31, 45, 52 und 58, die mit den Impfstoff-HPV-Typen verwandt sind, kreuzreagieren und sich an diese binden. Unter Verwendung eines so genannten Pseudovirion-Neutralisations-Tests (pseudovirion (= PsV) neutralisation assay) bewertete man in dieser Studie die Fähigkeit der durch die Impfung mit dem HPV-Vierfachimpfstoff gebildeten Serumantikörper, eine Infektion durch Pseudoviren von HPV-Typen zu neutralisieren, die mit den Impfstoff-HPV-Typen verwandt sind. Auf diese Weise kann man den durch die Impfung erzielten Antikörperschutz vor einer Infektion direkt messen. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass bei 10 der 10 geimpften Probandinnen der HPV-Typ 18 neutralisiert wurde, bei acht von 10 das Pseudovirion des HPV-Typs 31 sowie bei 6 von 10 der Typ 45 des humanen Papillomavirus.

Sanofi Pasteur MSD GmbH ist das einzige Unternehmen in Europa, das sich auf die Herstellung und den Vertrieb von Impfstoffen spezialisiert hat. Dabei kann der Impfstoffexperte auf die Produktinnovationen und die Forschungserfahrungen von Sanofi Pasteur (Frankreich) und Merck & Co. Inc. (USA) zurückgreifen. Beide Anteilseigner halten je 50 Prozent am Gemeinschaftsunternehmen Sanofi Pasteur MSD. Weltweit arbeiten Forscherteams an der Entwicklung neuer Impfstoffe für Europa. Dabei stehen zwei Ziele im Vordergrund: Zum einen die Ausdehnung des Impfschutzes auf Krankheiten, gegen die es bisher keinen Impfstoff gibt. Zum anderen die Verbesserung bestehender Impfstoffe, um die Verträglichkeit, Wirksamkeit und die Akzeptanz von Impfungen zu optimieren.

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a Europäische Union (25) sowie Island, Norwegen und die Schweiz b Zervikale Intraepitheliale Neoplasie c Vulväre Intraepitheliale Neoplasie d Die Berechnung basiert auf US-amerikanischen Daten aus dem Jahre 1998 sowie Bevölkerungsdaten von www.PopulationData.net. Die Anzahl der Papillomavirus-bedingten Läsionen wurde wie folgt ermittelt: jährliche Inzidenz der Läsionen multipliziert mit der weiblichen EU-Bevölkerung und Prävalenz der Papillomavirustypen. e Vaginale Intraepitheliale Neoplasie f Die Berechnung basiert auf britischen Daten aus dem Jahre 2002 sowie Bevölkerungsdaten von www.PopulationData.net. Die Anzahl der Fälle von Genitalwarzen bei Frauen in der EU wurde wie folgt ermittelt: die Fälle von Genitalwarzen bei der britischen weiblichen Bevölkerung multipliziert mit der weiblichen EU- Bevölkerung und anschließend dividiert durch die weibliche Bevölkerung Großbritanniens. g Visuelle Untersuchung der Zervix zur Bestimmung der Ursache von auffälligen Befunden, die zum Beispiel bei der Vorsorgeuntersuchung gefunden wurden. h Eine Biopsie ist die Entnahme einer Gewebeprobe (Zellen der Zervix) für eine Untersuchung unter dem Mikroskop zur Unterstützung der Diagnose. i 95% KI [92,9; 100] j 95% KI [41,4; 100] k 95% KI [84,1; 100] l 95% KI [81,4; 98.2] m 95% KI [86,4; 100] n 95% KI [93,7;100]

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