Betaferon(R) ist das erste Arzneimittel, das auch für die Behandlung der Sekundär Progredienten Multiplen Sklerose zugelassen ist

Wien (OTS) - Die EU-Kommission hat am 26. Januar 1999 Betaferon(R) (Interferon beta-1b, Schering AG) für die Behandlung der Sekundär Progredienten MS zugelassen. Das bedeutet, daß europäische Patienten nun die Möglichkeit haben, mit dem ersten Arzneimittel behandelt zu werden, das sowohl für die schubförmig-remittierende MS als auch für die weiter fortgeschrittene Form, die sogenannte Sekundär Progrediente MS, zugelassen ist. Die Zulassung durch die EU-Kommission basiert auf einer positiven Beurteilung durch die EMEA - The European Agency for the Evaluation of Medical Products. Die US-amerikanische Food & Drug Administration (FDA) und die Canadian Health Protection Branch prüfen entspre-chende Anträge ebenfalls, eine Zulassung innerhalb der nächsten Monate ist zu erwarten. Dies bestätigt die weltweit führende Position von Betaferon(R) bei der Behandlung der Multiplen Sklerose. Die Entscheidung der europäischen Zulassungs-behörde kam, nachdem die zulassungsrelevante europäische Studie durch ein unabhängiges Advisory Board frühzeitig beendet wurde.

Bei mit Betaferon(R) behandelten Patienten schritt die Behinderung langsamer fort als bei den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, woraufhin das Advisory Board die Empfehlung aussprach, die Studie nicht weiterzuführen und allen Patienten eine Behandlung mit Betaferon(R) zur Verfügung zu stellen. Betaferon(R) ist nun für die Verlangsamung der Krankheitsprogression und die Verminderung von Anzahl und Schwere der Schübe bei Sekundär Progredienter MS zugelassen.

Univ.Prof.Dr.Ulrich Ganzinger

Hintergrund

Die Studienergebnisse, die in The Lancet vom 7. Nov. 1998+1 publiziert wurden, zeigten, daß Betaferon(R) die Progression der Erkrankung um 9 - 12 Monate verzögern und den Anteil der Patienten mit bestätigter Progression signifikant um nahezu 22 % vermindern kann. Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs waren 25 % der Placebo-Patienten rollstuhlpflichtig geworden. In der Betaferon(R)-Gruppe wurden nur 17 % der Patienten rollstuhlpflichtig, was im Vergleich gesehen fast ein Drittel weniger ist.

Die Ergebnisse sind insbesondere deshalb bemerkenswert, weil die Differenz zur Placebo-Gruppe bereits nach nur 12 Monaten signifikant war.

Ungefähr 40 % der Patienten mit Multipler Sklerose haben den Sekundär Progredienten Verlauf der Erkrankung. Alle diese Patienten hatten für eine Reihe von Jahren den schubförmig-remittierenden MS-Verlauf und kamen dann in die spätere Phase der Erkrankung, die durch mehr und mehr zunehmende Behinderung gekennzeichnet ist. In den früheren Stadien der Erkrankung können MS-Patienten gewöhnlich weiterhin berufstätig sein und am Familienleben mit nur gelegentlichen krankheitsbedingten Unterbrechungen teilnehmen. Die Sekundär Progrediente MS beraubt die Patienten zunehmend der Möglichkeit zu gehen oder für sich selbst ohne Unterstützung zu sorgen.

Die Zulassung von Betaferon(R) bei Sekundär Progredienter MS eröffnet Patienten und deren behandelnden Ärzten eine neue Perspektive. "Die Patienten beginnen oft erst relativ spät während des schubförmig-remittierenden Krankheitsverlaufs mit der Behandlung. Wir waren uns nicht sicher, ob die Behandlung auch bei Sekundär Progredienter MS noch erfolgreich ist," erklärte Professor Ludwig Kappos vom Universitätsspital Basel, einer der Prüfärzte dieser neuesten Studie. "Nun wissen wir, daß wir mit einem frühzeitigen Beginn der Behandlung eine anhaltende Reduktion der Schubrate und eine Verzögerung der Behinderungszunahme erreichen können, auch wenn der Patient in die Sekundär Progrediente Phase der Erkrankung übergeht. So können wir die Mobilität des Patienten für eine längere Zeit aufrechterhalten".

"Die meisten von uns brauchen einige Zeit, um mit der Diagnose MS und der Krankheit selbst zurechtzukommen," sagte Reid Nicholson vom Komitee "Menschen mit MS" der International Federation of Multiple Sclerosis Societies. "Die Lehre aus dieser und anderen Studien ist, daß jeder von uns sich so bald wie möglich über die Möglichkeiten zur Behandlung informieren und sich dann entscheiden sollte - und die Entscheidungen in regelmäßigen Abständen überprüfen. Die zur Verfügung stehenden Ergebnisse zeigen überzeugend, daß eine Behandlung mit Betaferon(R) die Schubrate reduzieren, den neurologischen Schaden in Grenzen halten und sogar die Behinderungszunahme in den späteren Stadien der MS verlangsamen kann, unabhängig von überlagerten Schüben. Natürlich fordert die Behandlung Engagement und ist manchmal mit Nebenwirkungen behaftet. Wir alle müssen für uns selber entscheiden, was wir tun wollen. Wichtig ist, daß die Gesundheitssysteme unsere Entscheidungen respektieren und eine Behandlung denjenigen zur Verfügung stellen, die sich für sie entschieden haben." Reid Nicholson ist selbst MS-Patient.

Multiple Sklerose

Die Multiple Sklerose ist eine Erkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem das Myelin angreift - ein nervenumhüllendes schützendes Gewebe, welches wichtig für die Weiterleitung von Nervenimpulsen ist.

Bei den meisten MS-Patienten wird zuerst ein schubförmig-remittierender Verlauf diagnostiziert. Typischerweise erleben die Patienten MS-Attacken oder Schübe, die durch Symptome wie Müdigkeit, teilweise Lähmungserscheinungen oder Sehstörungen bis hin zum Sehverlust charakterisiert sind. Während dieser frühen Phase der Erkrankung erholen sich die MS-Patienten meist wieder vollständig von jedem Schub. Betaferon(R) war 1993 das erste MS-Therapeutikum, das für die Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose zugelassen wurde. Es kann die jährliche Schubrate um ein Drittel senken+2. Die meisten MS-Experten glauben mittlerweile, daß die Krankheit gerade während der frühen Phase nicht wiederherstellbare Schäden verursacht, die eine vollständige Gesundung zunehmend erschweren.

Mehr als 80 % der Patienten mit schubförmig-remittierender MS entwickeln später eine Sekundär Progrediente MS, einen Zustand, in welchem sich auch zwischen den Schüben kontinuierlich ein Fortschreiten der Erkrankung bemerkbar macht+3. Der Grad der bleibenden Behinderung wird kontinuierlich schlechter, bis die meisten Patienten irgendwann auf einen Rollstuhl angewiesen sind. Diese Progredienz kann dann auch ohne augenfällige Schübe auf-treten. Vor der Aufnahme der Patienten in die Betaferon®-Studie betrug die durchschnittliche Zeit von der Diagnose der schubförmig-re-mittierenden MS bis zur Diagnose der Sekundär Progredienten MS ca. 6 Jahre+1.

Des weiteren zeigen Daten aus dem natürlichen Verlauf der Erkrankung, daß die Schubfrequenz einen Einfluß auf das Fortschreiten der Erkrankung hat. Ein Patient, der im ersten Jahr nach Diagnosestellung zwei Schübe erlebt, erreicht das Krankheitsstadium, in dem er die meiste Zeit des Tages ans Bett gefesselt ist, 35 Jahre später - ein Patient mit drei Schüben im ersten Jahr aber bereits nach 24 Jahren+4. Dieses unterstreicht den möglichen Nutzen einer Therapie durch Reduzie-rung der Schubfrequenz bereits in einem frühen Stadium der MS.

Manche MS-Patienten haben einen relativ milden (benignen) Verlauf der Erkrankung mit nur gelegentlichen Schüben, aber ohne offensichtliche Langzeitbehinderung.

Bei einem weiteren, zahlenmäßig relativ kleinen Teil der Patienten wird eine primär chronisch progrediente MS diagnostiziert, bei der die Krankheitsprogression vom Krankheitsbeginn an ohne Schübe stetig fortschreitet.

Die Studie

Die europäische Kommission erteilte die Zulassung für Betaferon(R) zur Behandlung von Patienten mit sekundär progredienter MS aufgrund der Resultate der europäischen Studie, an der 62 Zentren teilnahmen.+1

Die Studie, zunächst für eine Laufzeit von 3 Jahren konzipiert, wurde im Frühjahr 1998 abgebrochen, nachdem alle Patienten mindestens 2 Jahre behandelt worden waren und das unabhängige Beratergremium die Ergebnisse der Zwischenanalyse geprüft hatte. Zu diesem Zeitpunkt umfaßten die Ergebnisse Daten von bis zu 3 Jahren Behandlung, einschließlich 85 % aller möglichen EDSS-Daten, die in der 3-Jahresstudie zu erwarten gewesen wären. Sie zeigten bereits einen hoch signifikanten Effekt zugunsten von Betaferon. Daraufhin wurde allen Patienten die aktive Behandlung angeboten.

In der doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie konnte gezeigt werden, daß Betaferon(R) die Zeit bis zu einer bestätigten Behinderungszunahme bei Patienten, die das Stadium der Sekundär Progredienten MS erreicht hatten, verlangsamen konnte und die Zeit bis zum Erreichen der Rollstuhlpflicht um bis zu einem Jahr verlängern konnte. Diese Ergebnisse sind deshalb bemerkenswert, da der Nutzen bereits innerhalb einer Behandlungszeit von 3 Jahren oder weniger beobachtet werden konnte.

In die Studie wurden insgesamt 718 Patienten mit sekundär progredienter MS und einem Behinderungsgrad von 3,0 - 6,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) nach Kurtzke, randomisiert auf die Behandlungsgruppen Betaferon(R) 8 MIU. IE (360 Patienten) oder Placebo (380 Patienten), Subkutan-Injektion jeden 2. Tag. Der primäre Zielparameter der Studie war die Zeit bis zum Erreichen einer bestätigten Behinderungszunahme (gemessen anhand der EDSS), die aber wenigstens 3 Monate anhalten mußte. In oberen Bereichen der EDSS nach Kurtzke wird hauptsächlich die Mobilität des Patienten gemessen: ein Wert von 6,5 bedeutet, daß ein Patient nicht mehr ohne Hilfe gehen kann; ein Wert von 8,0 bedeutet, daß ein Patient für die meiste Zeit des Tages bettlägerig ist.

Bezogen auf die beiden Patientenkollektive zeigen die Ergebnisse einen hoch signifikanten Unterschied bezüglich der Zeit bis zur bestätigten Behinderungszunahme zugunsten der Betaferon(R)-Behandlung (p < 0.0008). Gemessen nach den Studienkriterien verschlechterte sich die Behinderung bei der Hälfte der Placebo-Patienten, verglichen mit nur 39 % der Patienten, die Betaferon(R) erhielten (p < 0.0048). Der positive Behandlungseffekt von Betaferon(R) war unabhängig vom Behinderungsgrad der Patienten vor Eintritt in die Studie oder dem Auftreten von MS-Schüben während der Studie. Dies bedeutet, daß Patienten mit einem EDSS-Wert von 3,0 zu Beginn der Studie gleichermaßen auf die Betaferon(R)-Therapie ansprachen wie solche mit einem EDSS-Wert von 6,0 - einem sehr viel schwereren Stadium der Erkrankung.

Ein Beispiel:

nach 16-18 Monaten Behandlung hatte bei 40 % der mit Placebo behandelten Patienten die Behinderung meßbar zugenommen, während von den mit Betaferon(R) behandelten Patienten ein entsprechender Anteil sich erst nach 30 Monaten verschlechterte. In ähnlicher Weise wurden innerhalb eines Jahres 10 % der mit Placebo behandelten Patienten roll-stuhlpflichtig, während ein gleicher Anteil der Betaferon(R)-Gruppe dieses Stadium der Erkrankung erst nach 21 Monaten erreichte.

Unter Betaferon(R) konnte die Anzahl der Schübe um nahezu ein Drittel gesenkt werden. Zudem profitierten auch Patienten von der Therapie, die keine Schübe hatten. Deshalb ist Betaferon(R) das erste MS-Therapeutikum, das auch bei Patienten mit schubunabhängiger Krankheitsprogression die Krankheit beeinflussen kann.

Unter Betaferon(R) reduzierte sich zum einen signifikant die Notwendigkeit von Cortison-Behandlungen, um Entzündungsprozesse während der Schübe zu unterdrücken, und zum anderen die Anzahl MS-bedingter Krankenhausaufenthalte (um 20 %).

Die Beobachtung des Behandlungserfolges wurde durch Magnetresonanz-Aufnahmen (MRT) gestützt, eine objektive Methode, um den Einfluß der Erkrankung zu quantifizieren. Nach Ablauf von zwei Jahren hatten mit Placebo behandelte Patienten ca. 4 x soviel neue Läsionen wie mit Betaferon(R) behandelte Patienten. Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bezüglich dieses Parameters war bereits innerhalb eines Monats vorhanden. Die Anzahl der MS-Herde im MRT wurde bei mit Betaferon® behandelten Patien-ten um 5 % gesenkt, während sie bei den mit Placebo behandelten Patienten um 8 % anstieg. "Betaferon(R) vermindert die Entzündungstätigkeit im Gehirn, das ist auf seriellen oder monatlich durchgeführten MRT-Untersuchungen zu sehen," sagte Professor Kappos. "Am Ende des zweiten Jahres war dieser Effekt mindestens genauso deutlich wie nach einem Jahr, wenn nicht sogar noch ausgeprägter. Das zeigt deutlich den lananhaltenden Behandlungseffekt."

Nebenwirkungen, hauptsächlich Reaktionen an der Einstichstelle und grippe-ähnliche Symptome, traten in der mit Betaferon(R) behandelten Gruppe häufiger auf als unter Placebo. Jedoch kamen die beteiligten Prüfärzte zu dem Schluß, daß eine Betaferon(R)-Therapie bei der Sekundär Progredienten MS sicher ist und daß das Nebenwirkungsspektrum im Rahmen des Erwarteten liegt.

Biologische Response-Parameter bestätigen die Wirksamkeit von Betaferon

In einer kürzlich vorgestellten Studie zu biologischen Response-Parametern bei 16 Probanden konnte gezeigt werden, daß zwischen den mit 8 MIU. IE Betaferon(R) subcutan alle 2 Tage behandelten Personen und denen, welche 6 MIU. IE Interferon beta-1a intramuskulär einmal die Woche erhielten, ein signifikanter Unterschied bestand.+5 Neopterin-, MxL-Protein-, Beta2-, Mikroglobulin- und Inter-leukin-10 (IL-10)-Spiegel lagen in der Betaferon(R)-Gruppe signifikant höher - IL-10 zeigte in der Interferon beta-1a-Gruppe gar keinen signifikanten Anstieg im Ver-gleich zum Vorwert. Auch hielt der Effekt in der Betaferon(R)-Gruppe länger an - nach 5 Tagen kam es in der Interferon beta-1a-Gruppe zu einer beträchtlichen Abnahme von Neopterin und Beta-2-Mikroglobulin, in der Betaferon(R)-Gruppe dagegen nicht.

Neopterin, MxL-Protein und Beta-2-Mikroglobulin sind als Marker für die Interferon-beta-Aktivität allgemein anerkannt. IL-10 ist ein antiinflammatorisches Zytokin, von dem in vorklinischen Studien gezeigt werden konnte, daß es mit der Aufhebung von klinischen Krankheitssymptomen bei der experimentellen allergischen Enzephalitis (einem Tiermodell der MS) korreliert. In-vitro-Studien konnten zeigen, daß IL-10 durch Gabe von Interferon beta induziert wird.

Obgleich Größe und Dauer der Studie limitiert waren, bestätigen die Ergebnisse deutlich das Anwendungsschema von Betaferon(R): alle zwei Tage eine subkutane Injektion. Seine Wirk-samkeit ist sowohl bei schubförmig-remittierender als auch bei Sekundär Progredienter MS überzeugend nachgewiesen. Dies verdeutlicht den wichtigen Vorteil MS-Therapie.

Behandlungen

Betaferon(R) ist das meistverbreitete Arzneimittel für die Behandlung der MS in Europa - und das erste Arzneimittel, das eine bewiesene Wirkung auf die Sekundär Progrediente MS hat.

Literatur

1.European Study Group on Interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1491-7.

2.IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1993:
43: 655-61.

3.Weinshenker BG et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain 1989; 112: 133-146.

4.Ebers GC. Oral Presentation, ECTRIMS, Stockholm 1998.
5.Miller D. Oral Presentation, ECTRIMS, Stockholm 1998. 6.Williams G.J. and Witt P.L. Comparative study of the pharmacodynamic and pharmacological effects of Betaseron and Avonex. Journal of Interferon and Cytokine Research 1998; 18: 967-975.

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